Nat Med：科济生物Claudin18.2 CAR-T细胞治疗实体瘤初获突破

2022年5月9日，沈琳教授团队在国际权威学术期刊《自然-医学》（Nature Medicine）在线发表题为“Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results”论文。该研究探索了靶向Claudin18.2 CAR-T在消化系统肿瘤中的疗效和安全性，是第一个针对Claudin18.2靶点的细胞免疫治疗系统性的I期临床研究，是CAR-T细胞治疗实体瘤的突破性进展，亦对后续CAR-T细胞治疗实体瘤研究具有很高的借鉴价值。

Claudin18.2靶点的CAR-T细胞是科济生物提供。Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞疗法--CT041。CT041细胞治疗胃癌的临床前研究成果显示，在小鼠模型中可以完全清除胃肿瘤，且没有发生脱靶毒性。2019 ASCO年会上,一项由北京大学肿瘤医院享负盛名的胃肠道肿瘤专家沈琳院长发起的，CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据更新显示，靶向claudin18.2 CAR T细胞治疗12例转移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。

CAR-T细胞疗法已经在血液系统恶性肿瘤患者中取得突破性进展, 但在实体瘤领域仍未走出困境, 既往研究显示针对不同靶点的CAR-T疗法在晚期实体瘤患者中客观缓解率(ORR)局限在10%左右，近期在小样本（十几例）的研究中，有效率也在30%以下。Claudin18.2靶点近年来已在消化系统肿瘤领域被广泛关注，沈琳教授团队与上海科济生物医药合作，在2019年3月正式启动Claudin18.2 CAR-T细胞（CT041）治疗晚期实体瘤的I期临床研究。经过不懈努力，该研究中期分析结果如期发表。

在报告的37例晚期消化道肿瘤患者中有28例是胃癌/胃食管交界处腺癌、5例胰腺癌（PC）和4例其他消化系统肿瘤。所有入组患者均已发生远处转移，其中50%患者远处转移累及至少3个器官，且全部是常规治疗失败的患者。所有患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为48.6%（95%CI，31.9，65.6）和73.0%（95%CI，55.9，86.2）。其中28例胃癌/胃食管交界处腺癌患者中，42.9%患者为印戒细胞癌, 57.1%患者Lauren分型为弥漫型或混合型， 42.9%既往接受过抗PD-1/PD-L1单抗治疗，18例既往至少2线治疗失败的胃癌患者接受2.5 × 108 CAR-T细胞治疗，ORR为61.1%，DCR为83.3%，mPFS为5.6个月（95%CI，2.6，9.2）。安全性分析也显示该CAR-T细胞治疗副反应整体可控，有望为后线胃癌患者提供更好治疗选择。

图示：CLDN18.2 CAR-T细胞治疗消化系统肿瘤研究主要结果

综上, 该研究中期分析结果显示, CT041在CLDN18.2阳性的消化系统肿瘤患者中展现出良好的安全性和颇具前景的有效性。目前由沈琳教授牵头的CLDN18.2 CAR-T在三线及以上胃癌患者的II期确证性研究已经启动，期望研究早日开花结果，造福更多患者。

该研究由北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科及I期临床病区共同主导，郑州大学第一附属医院肿瘤科参与了研究, 齐长松、龚继芳、李健为论文共同第一作者，沈琳教授为论文通讯作者，该研究由科济生物医药(上海)有限公司资助。

2020年5月，CT041已在美国获批临床。2020年8月份，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，科济生物（CARsgen Therapeutics）的CT041自体CAR T细胞注射液在中国获批一项临床默示许可，适应症为“Claudin18.2阳性实体瘤”。本次是该药首次在中国获批临床，根据科济生物新闻稿，这是中国首个针对CLDN18.2靶点的CAR-T细胞，也是科济第二个治疗实体瘤的CAR-T细胞药物。

据悉，CT041为全球首个且唯一进入到确证性Ⅱ期临床试验的实体瘤CAR-T细胞候选产品。

原始出处：

Qi, C., Gong, J., Li, J. et al. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01800-8

相关报道：

半年内国产6款Claudin18.2创新药物获批临床，全球在研进入热潮

Claudin 18.2研发疾步向前 多方大战一触即发