蒋雄京：去肾神经术治疗难治性高血压的现状与挑战

顽固性高血压通常是指”调整生活方式的基础上，同时使用最佳剂量的3种不同类别的降压药包括利尿剂治疗后，血压仍不能达标[1]。基于上述标准的真正顽固性高血压患者的患病率在不同人群中的估计值有很大变异。总体而言，接受规范治疗的高血压患者中约 5％-10％达到顽固性高血压的定义标准。至今关于顽固性高血压的治疗一直专注于降压药物阻断各种可能导致血压升高的机制，包括使用低剂量螺内酯作为四线治疗。然而这些措施仍难以解决部分顽固性高血压。近年来，经皮导管为基础的肾神经消融术（RDN）为顽固性高血压患者带来了新希望。其基本原理是通过插入肾动脉的射频导管释放能量，透过肾动脉的内、中膜选择性毁坏外膜的肾交感神经纤维，从而达到降低肾交感神经活性，阻断交感神经过度兴奋在维持高血压尤其是顽固性高血压中起作用。一项原理证明研究（Symplicity HTN-1）[2]以及随后进行的随机疗效研究（Symplicity HTN-2）[3]和荟萃分析[4]表明经皮导管为基础的去肾神经有显著降低诊室血压的效果。自Symplicity HTN-2试验结果发表后，新闻媒体、医学界、医疗器械生产企业及广大高血压患者对这项技术的未来充满期待。

SYMPLICITY HTN-3是一项多中心、前瞻性、对患者设盲的随机对照的研究[5]，样本量535例，治疗组与对照组按2:1随机；对照组仅接受肾动脉造影检查，治疗组使用美敦力Symplicity消融导管系统进行RDN治疗，要求所有患者维持基线药物6个月。在2014年4月NEMJ发表了该研究的结果：Symplicity消融导管系统治疗顽固性高血压患者安全，但未达到预期的主要临床终点（即二组间随机后6个月诊室收缩压和24h-ABPM较基线的变化未达到统计学显著差异）。这项结果引起巨大反响，阴性结果是由于治疗理念、治疗环节亦或治疗器械导致？明确这些问题对于未来开展RDN的临床研究至关重要。因此，有必要对目前RDN研究存在的问题和SYMPLICITY HTN-3后时代RDN的研究方向做一评述，以期为该技术未来的研究提供参考。

1. 治疗理念：肾交感神经兴奋性的检测是否需要进一步夯实？

虽然交感神经过度激活是高血压发病的重要机制及干预靶点之一，但原发性高血压的发生和维持涉及多种机制，针对任何单一机制的药物或技术不可能彻底治愈高血压。因此，不应对RDN抱有过高的不切实际的期望，药物治疗仍是高血压治疗的基石，不要奢望一劳永逸的摆脱药物治疗。人体交感神经末梢到处存在，肾脏交感神经升高血压的作用有多大？所有顽固性高血压是否均与肾脏交感神经过度兴奋有关？目前RDN治疗顽固性高血压的入选标准是否简化了交感神经兴奋导致高血压发生的机制？ RDN的目的在于抑制肾脏交感神经过度兴奋，因此，需要寻找能在术前评估肾脏交感神经是否存在过度兴奋的方法及鉴别手段。例如，若患者存在心率加快、代谢亢进，仅凭临床表现很难确定是否存在交感神经过度兴奋，因为心功能障碍、缺氧、甲状腺功能亢进、贫血等均可导致心率加快。临床上需要更客观的手段评估肾交感神经是否过度兴奋。24小时儿茶酚胺的代谢总量、肾脏去甲肾上腺素溢出率和直接测量肌肉交感神经放电频率都是可考虑的方法，但应用繁琐，临床可操作性及推广性受到质疑，需探索更合理有效和简便的方法评估肾脏交感神经兴奋在顽固性高血压患者发病过程中是否发挥了重要作用。同时，其它升高血压的代偿机制或全身交感神经反馈机制可能影响RDN的疗效，使其降压效果不能持久，然而目前尚缺乏评估这些反馈机制在RDN术后调节作用的研究，这将是未来研究的重点之一。总之，RDN只是阻断肾脏交感神经的支配，对于引起并维持血压升高的其他机制并无治疗作用，该方法主要适用于肾交感神经过度兴奋引起的高血压，尤其是多种降压药不能有效控制的高血压，但不可能彻底治愈高血压，部分顽固性高血压患者如果不存在肾交感神经过度兴奋，就会出现对该技术完全无反应，但目前的入选标准并不具备预测肾交感神经过度兴奋的能力。譬如SYMPLICITY HTN-1和HTN-2研究[2,6-7]12个月随访时，13％～21％的患者收缩压下降不足10 mmHg，笔者的研究亦发现7.1％的患者1年随访时对RDN治疗无反应[8]。因此，我们需要找到评估肾交感神经兴奋性的可靠方法，明确肾脏交感神经的兴奋性与高血压的关联程度，即刻评估RDN手术是否成功，探讨其他升高血压的反馈机制在RDN术后的代偿程度。只有做好了这些奠基性的研究，才能科学优化RDN的入选标准，确切预测RDN的降压疗效，准确评估RDN手术是否成功，真正确立RDN的治疗理念，使之成为有坚实科学基础的治疗方法。

2.治疗环节：规范化是否有问题？

    目前已发表的RDN临床前动物实验资料尚不详尽[9]， RDN前后肾脏交感神经的生理、生化、组织解剖的改变，以及肾交感神经损伤后中远期效应尚未完全明了，致使术者进行RDN治疗存在一定盲目性。RDN涉及到很多学科：高血压专科医生负责对顽固性高血压的鉴定、入选和随访，并确保患者的配合和治疗依从性，这些对结果有重大影响；影像学专家负责对肾动脉解剖进行评估，确保入选患者的解剖适合行RDN并指导消融导管的操作；介入医师则负责对导管的操作及并发症的处理，其经验直接影响消融是否成功。只有各个治疗环节都达到标准才能保证治疗过程完美，判断手术是否有效。RDN作为一项新兴技术，且尚处于探索阶段，需积累一定的临床经验（术前患者的筛查和评估、肾动脉造影和RDN手术操作、围手术期管理及术后随访等）。参加SYMPLICITY HTN-3研究的多数医院并无RDN经验，这是SYMPLICITY HTN-3 研究结果遭到质疑的原因之一。因此，进行RDN临床研究的单位应对RDN的各个环节加以规范[10,11]:首先要有评估顽固性高血压的合格专业团队和核心实验室，同时对从事RDN 技术操作的介入医生有准入要求。各参加RDN研究的医院伦理委员会或相应的管理部门应严格监管本单位的RDN治疗工作。总之，只有在相关临床规范的指导下，保证RDN实施的各个环节都达到标准，才能保证治疗过程完美，使RDN疗效得到客观科学的评估。

3.治疗器械：去肾神经效果是否有问题？

    SYMPLICITY HTN-3研究使用的Symplicity导管系统是目前应用最广泛的RDN专用设备，但该器械存在一些不足：导管仅有单个电极，每次只能对一个部位进行消融，手术耗时较长；如肾动脉迂曲，则头端贴壁较难，且很难保证对肾动脉壁进行360°的螺旋形消融；因为射频能量为低功率，虽然安全性好，但穿透深度受限，可能难以损伤深部的交感神经。因此，器械因素也是SYMPLICITY HTN-3研究结果受到质疑的一个原因。需要指出的是，目前国内外有些单位采用心脏射频消融的大头导管进行RDN，其导管直径为5～8F，射频能量为15～40 W，头端形状为心腔内操作设计，如此高能量在很小的肾动脉内传递，可能造成肾动脉内膜大面积损伤，从而引起急性血栓或肾动脉狭窄，该做法有很大危险，实不可取[12-13]。因此，研发机构除进一步完善单极肾动脉消融专用导管系统的设计外，开发其他更安全、更方便、更有效消融的RDN器械，提高消融的效果是器械研发领域的未来方向。目前已报道的获得CE mark 批准的RDN器械包括Vessix V2系统、Paradise系统、Oneshot消融系统和EnligHTN系统等均有各自特点和初步临床验证结果[14]。不同的消融设备可能具有不同的消融效果，将对临床结果发挥不同的影响。

总结与展望

    针对目前HTN-3研究的有限信息，以下观点供大家讨论：1.在HTN-3研究人群这种治疗并未比假手术组带来更多的降压效果，但需要更多的类似研究证实。2. HTN-3结果阴性可能有多种原因。1） RDN理念无效，2）特定设备无效，3）病例入选标准无效，4） RDN操作无效导致技术失败。在未获得更多研究和具体分析结果前不能确定原因。3. 目前这项技术在没有获得充分的循证医学证据以前，不应在临床推广使用，而是要开展规范化科学化的临床研究，确保结果的科学性和可信性。4.不能因为HTN-3结果阴性，就全盘否认其他已有的RDN研究结果，进而否定这项技术。今后的研究设计要考虑：1.实验设计是否存在问题？（患者年龄、入排标准、主要 /次要终点、假手术组等）；2.设计一个什么样的实验更具有说服力？3.如何在实验的设计上体现RDN疗效与肾交感神经活性改变这一核心问题？研究的目的重点要解决：1.评估肾交感兴奋度的检测方法；2.临床适应症的选择；3.判定RDN手术成功的即刻指标；4.长期安全性和疗效，总之，RDN作为一种抑制交感神经过度激活，降低血压水平的一种新方法，可能有潜在巨大的临床应用前景，但仍有许多问题尚不明了，积极稳妥的开展相关的临床研究很有必要。

参考文献

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