Nat Biotech：“整形”T细胞瞄准肿瘤细胞开炮

Max Delbrück分子医学中心(MDC)以及柏林Charité医科大学的研究人员成功地生成针对特定目标的免疫系统细胞并摧毁癌细胞。该项研究结果发表在最新一期Nature Biotechnologyonline杂志上。

身体的免疫系统具备区分“外来”和“自身”物质的能力，并以此识别和摧毁外来结构。然而，免疫系统似乎对癌症的反应是比较柔弱的。尽管因肿瘤细胞具备自身特点——细胞表面抗原而使得免疫系统能够检测肿瘤细胞，并且确定这些细胞病理上的改变，但免疫系统通常不会对其发起攻击，而是容忍他们。原因是肿瘤细胞是身体的内源性物质，免疫细胞并没有把肿瘤细胞视为能够引起病理作用的外来物质。因此，研究人员想要打破这种“宽容”以研发对抗癌症的新疗法。

T细胞是免疫系统攻击的关键成员。他们表面具备让其识别外来物质、细菌或病毒的抗原的受体结构，因此可以针对性地摧毁入侵者。癌症研究人员和免疫学家正试图动员这个属性的T细胞来对抗癌症。研究的目标是开发专门识别和攻击癌细胞的T细胞,而躲开身体其他健康细胞。

而今，Matthias Obenaus、Blankenstein教授、Leisegang博士、Uckert教授和Schendel教授已经发现一种人类T细胞受体，它对肿瘤细胞无耐受作用并且能够特异性识别存在于多种人类肿瘤细胞的MAGE-A1。相比直接使用来自人体的TCRs，科学家通过小鼠模型来进行“绕道”，躲开前者不具备实质性协调抗肿瘤效果的弱点。

首先，研究人员对人类TCRs的基因信息传输到老鼠，因此创建一个完整人类TCRs的兵工厂(Nature，doi:10.1038 / nm.2197)。当人源化的小鼠T细胞接触到人类癌症细胞，他们认为肿瘤抗原如同细菌或病毒抗原一般是外来的物质。因此，这类T细胞特异性靶向攻击和破坏肿瘤细胞。

随后，研究人员把这些小鼠中的人类体细胞受体分离出来，而这些受体能够专门针对肿瘤抗原MAGE-A1。然后他们把分离出来的T细胞受体转移到人类T细胞上，进而培养他们识别癌细胞为外来物质的能力。

过去一些研究人员曾经改造T细胞用以自然识别肿瘤细胞中的MAGE-A1,但这仅限于在培养皿中。在使用动物模型的研究中，只有来源于小鼠的人类TCRs对肿瘤有效。人类自身的T细胞完全忽视了肿瘤。而通过小鼠模型改造的人类TCRs却不能充分识别肿瘤抗原,因为他们太弱了。Matthias Obenaus和Blankenstein教授说：“事实上,我们从小鼠中获得的细胞攻击能力更强表明人类的T细胞对肿瘤细胞的MAGE-A1产生耐受。”

研究人员正计划应用他们开发的T细胞受体以进行初步临床试验，用于治疗MAGE-A1阳性的多发性骨髓瘤患者。

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