【综述】心房颤动相关缺血性卒中血管内治疗研究进展

摘要：心房颤动是缺血性卒中的高危因素｡心房颤动相关缺血性卒中常为大血管病变,患者通常表现为起病急､病情重,预后不良｡目前血管内治疗是合并大血管病变缺血性卒中的一线治疗方式,在临床工作中已广泛应用｡然而,接受血管内治疗的心房颤动相关缺血性卒中患者的结局和预后尚不明确｡该综述概述心房颤动相关缺血性卒中血管内治疗的研究进展,探讨心房颤动类型､栓塞部位及取栓方式的差异与取栓结果及患者整体预后的关系以进一步完善临床治疗策略｡

近年来,我国心源性栓塞型卒中约占缺血性卒中的20% ｡心房颤动(简称“房颤”)是由于心房不规则收缩导致的一种快速性心律失常,是心源性栓塞型卒中的常见原因｡由房颤引起的缺血性卒中常为大血管病变,患者预后不良｡血管内治疗是急性大血管闭塞所致急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)的一线治疗方式｡然而,目前针对接受血管内治疗房颤相关缺血性卒中的有限研究多基于二分类数据(有与无房颤,或者合并与未合并房颤),且房颤类型､栓塞部位及取栓方式的差异与取栓结果及患者整体预后的关系尚无一致结论｡明确房颤相关AIS患者接受血管内治疗的获益及风险,有助于进一步完善临床治疗策略｡

1 房颤相关AIS的临床特点

房颤相关AIS指临床诊断中合并有房颤的AIS(atrial fibrillation-acute ischemic stroke,AF-AIS)｡我国房颤总体患病率约为1. 6%,并呈显著地域差异,随着年龄增长,房颤发生率随之增加,缺血性卒中的风险也随之增高｡随着人口老龄化的进程,AF-AIS 发病率在全球也呈现逐渐增长的趋势｡同时,在约25%的AIS患者中可检测到合并房颤的存在,在AF-AIS 患者中,房颤可解释约79%患者的发病原因｡房颤导致AIS的发病机制为左心房不规则收缩致脱落的血栓经体循环逃逸,造成相应大血管闭塞和脑供血区域缺血坏死,严重时可致颈内动脉系统和椎-基底动脉系统同时受累｡因此,患者常表现为起病急､病情重｡此外,与非AF-AIS患者相比,AF-AIS患者往往以女性多见,并且发病时年龄大､基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分高､神经功能受损程度重,预后不良｡

2 AF-AIS的血管内治疗

AIS患者静脉溶栓时间窗限制严格,血管成功再通率为30% ~ 40%｡在合并大血管闭塞的AIS患者中,静脉溶栓成功率可能更低,而血管内治疗的血管再通率可达70%以上｡在大血管闭塞患者中,血管内治疗桥接静脉溶栓有增加出血转化风险的可能｡由于房颤导致的栓塞性AIS 常为大血管病变､合并出血转化风险,静脉溶栓在AF-AIS患者中的使用受到一定限制｡因此,目前血管内治疗已成为AF-AIS患者的主要治疗方法｡血管内治疗包括机械取栓术､动脉溶栓以及血管成形术,其中机械取栓是大血管闭塞型AIS的一线血管内治疗方式,其在AF-AIS患者早期治疗中的有效性也已被证实｡

2. 1 AF-AIS与机械取栓首次再通

与首过效应不同,首次再通指机械取栓过程中通过取栓装置使闭塞血管一次性达到完全或接近完全的血管再通,常无需补充治疗｡首次再通与多次尝试后获得的完全再通相比,其临床结局更好｡已有研究表明,首次再通与桥接溶栓､手术时间､栓塞部位等因素有关,其为AIS患者机械取栓术后良好预后的有效预测指标｡在接受机械取栓的患者中,与未合并房颤的AIS患者(1 574例)相比,AF-AIS患者(902例)具有更短的手术时间(平均值:51 min 比56 min,P = 0. 002)､更少再通次数(中位数:2. 1 次比2. 3 次,P = 0. 001)以及更高首次再通率[42%(377 / 902)比35%(552 / 1 574),P = 0. 001],提示房颤可能是首次再通的独立影响因素(aOR = 1.29,P = 0. 008)｡一项研究纳入253例AIS 患者(67 例合并房颤,186 例未合并房颤),结果表明,AF-AIS患者较未合并房颤患者年龄更大(中位数年龄:74. 0 岁比67. 5 岁,P = 0. 001),女性比例更高[55%(37 / 67)比40%(75 / 186),P =0. 044],首次再通比例更高[55. 2% (37 / 67)比37. 3%(69 / 185),aOR = 2.00, 95% CI:1. 13 ~ 3. 55,P = 0. 017],同时两组在溶栓剂使用(阿替普酶和瑞替普酶)､时间指标(包括症状首次发病至开始取栓､穿刺和血管再通,入院至开始取栓､穿刺和血管再通,穿刺至血管再通时间)､栓塞部位等方面差异均无统计学意义(均P > 0. 05)｡这进一步解释了AF-AIS患者可能因为具有不同的血栓成分(如富含较多的纤维蛋白)而较未合并房颤的AIS患者具有更高的首次再通率这一假设｡

2. 2 房颤类型与取栓效果

多项研究结果表明,未合并房颤AIS 患者与AF-AIS患者接受机械取栓的预后无明显差异,无论是在合并房颤的前循环卒中(发病后90 d 改良Rankin 量表评分0 ~ 2 分:aOR = 1. 300,95% CI:0.647 ~ 2. 612,P = 0. 461)还是后循环卒中(发病后90 d改良Rankin量表评分0 ~ 3分:aOR = 0.915,95% CI:0. 588 ~ 1. 424,P = 0.694)的患者中,房颤的存在均未给患者带来更差的预后｡然而,房颤类型对于接受机械取栓的缺血性卒中患者的预后影响目前尚无定论｡

根据在卒中发病前后的确诊时机可将房颤分为已知房颤和新发房颤｡卒中发生前已存在房颤病史的房颤称为已知房颤(包括阵发性､持续性､长程性和永久性),其中长程性和永久性可概括为慢性房颤;而新发房颤则指卒中后首次诊断出的房颤｡既往有关214例接受静脉溶栓AIS患者(包括21例新发房颤和55例慢性房颤)的研究结果表明,已知合并慢性房颤的AIS 患者较非房颤患者年龄更大(平均值:78. 7岁比71. 5岁,P < 0. 01),且神经功能预后明显更差[发病后90 d改良Rankin量表评分>2分:62%(34 / 55)比44%(61 / 138),P = 0. 03],症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage,sICH)风险更高(aOR = 2. 95,95% CI:1. 12 ~ 9. 30,P <0. 05),而新发房颤与非房颤患者之间的预后结局(sICH:aOR = 1. 18,95% CI:0. 12 ~ 11. 98;发病后90 d神经改良Rankin量表评分> 2 分:aOR = 1. 05,95% CI:0. 33 ~ 3. 39)差异均无统计学意义(均P >0. 05);此外,房颤持续时间更长(房颤持续时间:36 个月比16 个月)的AIS患者发病后90 d功能预后更差(P < 0. 05)｡同时,相较已知房颤,新发房颤有更低的心脏负荷(包括心脏器质性改变,如左心房增大､合并冠心病等)｡因已知房颤和新发房颤可能具有不同的发病机制,房颤在卒中前后发生的时机仍是影响AIS患者预后的未知因素｡但是相关研究未发现新发房颤对AIS患者预后(出院时改良Rankin量表评分≥1分)有显著影响(aOR =1.64,95% CI:0. 86 ~ 3. 15,P = 0. 14),已知房颤和新发房颤发病后1年内缺血性卒中复发事件差异无统计学意义(aOR = 1. 12,95% CI:0. 87 ~ 1. 45)｡2020年发表的一项研究也证实了以上结果,该研究纳入接受机械取栓治疗的230 例AIS患者(47%患有房颤),结果显示,与非房颤患者相比,新发房颤和已知房颤患者年龄更大[分别为(74. 6 ± 11. 7)､(76. 6 ± 12. 2)岁比(64. 5 ± 15. 1)岁],而已知房颤与新发房颤在sICH 发生率[5. 8%(5 / 86)比4.3%(1 / 23),P = 0. 779]､良好功能预后[发病后90 d改良Rankin 量表评分0 ~ 2 分:25. 6%(22 / 86)比21. 7%(5 / 23),P = 0. 702]方面差异均无统计学意义,在进行多因素分析后发现,房颤的确诊时机不影响患者预后(aOR = 1. 32,95% CI:0.57 ~ 3. 05,P =0. 509)｡

此外,房颤还可根据有无器质性结构改变分为瓣膜性和非瓣膜性房颤,两者具有不同的心脏瓣膜受累程度｡非瓣膜性房颤指无心脏瓣膜病变或仅合并轻度瓣膜受累的房颤;而瓣膜性房颤有中､重度二尖瓣狭窄或置入有人工瓣膜,因具有更严重的心瓣膜受累及更高程度的心脏负荷,这类患者具有更高栓塞性卒中风险｡由于瓣膜性房颤和非瓣膜性房颤所产生的栓子性质存在差异,因此有可能影响取栓效果｡目前行机械取栓AF-AIS患者仍以非瓣膜性房颤居多,而瓣膜性房颤相关AIS患者中的取栓研究鲜有报道,仅2018年一项关于瓣膜性房颤相关缺血性卒中的取栓研究指出,瓣膜性房颤不是患者不良神经功能结局(发病后90 d改良Rankin量表评分> 2分)的独立危险因素(aOR = 0. 67,95% CI:0. 24 ~ 1. 84,P = 0. 43),相反,患者不良神经功能预后及死亡可能与高龄(OR = 1. 07,95% CI:1. 03 ~ 1. 11,P = 0.01)､sICH(OR = 44. 18,95% CI:5. 26 ~ 370. 84,P < 0. 01)有关｡不可忽略的是,合并瓣膜病变的房颤仍是导致脑梗死的高危因素,其在AF-AIS患者中约占56. 9%;在不区分是否为瓣膜性病变的情况下,与未合并房颤的AIS患者相比,合并房颤总体增加了AIS 患者的死亡风险(aOR = 1. 104, 95% CI:1. 015 ~ 5. 404,P = 0. 003)｡

2. 3 栓塞部位与取栓效果

由于颈内动脉系统和椎-基底动脉系统两者的供血区域不同,不同栓塞部位的AIS患者可能出现不同预后,后循环闭塞的AIS易累及脑干的呼吸､心血管中枢,往往预后更差,致残､致死率更高｡不同栓塞部位AF-AIS患者的取栓效果亦可能有所差异｡较多的临床数据显示,合并大血管病变的房颤相关与非房颤相关的AIS患者皆以颈内动脉系统受累多见,其中接受机械取栓的患者(AF-AIS约占33%)较非机械取栓患者获得了良好的预后(包括发病后90 d改良Rankin量表评分0 ~ 2分､术后24 h NIHSS评分0 ~ 2分以及术后24 h内神经功能恢复,均P < 0. 01)｡而在接受血管内治疗的后循环病变中,房颤对AIS 患者预后(发病后90 d改良Rankin 量表评分0 ~ 3 分)影响仍未可知｡但急性基底动脉闭塞未能再通的AIS患者,其病死率可达85%以上,早期的血管再通仍是改善该类患者脑血流灌注及预后(主要结局为发病后90 d改良Rankin量表评分)的主要方式｡一项Meta分析结果表明,在不区分是否合并房颤的条件下,在接受机械取栓的AIS患者中,后循环卒中与前循环卒中的血管再通率(OR = 0. 82,95% CI:0. 63 ~ 1. 07,P = 0. 14,I2 = 0%)和术后sICH 风险(OR = 0. 61,95% CI:0. 30 ~ 1. 23,P = 0.17,I2 = 0%)相似｡

既往关于AF-AIS的研究对象多为前循环病变,近期一项研究纳入了2 134 例急性基底动脉闭塞患者(包含619例房颤患者),结果表明,有无房颤与发病后90 d改良Rankin量表评分无显著关联(中位数评分:5分比5分,aOR = 1. 05,95% CI:0. 88 ~ 1. 25;P = 0. 564);同时在AF-AIS 患者中,与标准药物治疗比较,接受血管内治疗患者的sICH发生率[5. 5%(30 / 543)比0%(0 / 76)]和发病后3 个月病死率[37. 2%(202 / 543)比53. 9%(41 / 76)]差异均无统计学意义(均P > 0. 05)｡这与之前的一项研究结果相似｡

2. 4 取栓方式和效果

机械取栓是目前血管内治疗的主要方式,包括抽吸取栓､支架取栓和抽吸+支架联合取栓三种治疗方法｡一项研究结果显示,行单纯支架取栓患者结局不劣于支架联合取栓,两者首次再通率差异无统计学意义[33. 7%(68 / 202)比40.1%(83 / 207),P > 0. 05]｡此外,一项纳入40 例(14. 8%)房颤心源性栓塞型卒中的研究结果表明,与直接支架取栓比较,首选直接抽吸取栓对改善患者神经功能预后(术后90 d 改良Rankin量表评分≤ 2 分)也有着非劣效性结果｡抽吸取栓对比支架取栓作为大血管闭塞取栓的一线疗法(aspiration thrombectomy versus stent retriever thrombectomy as first-line approach for large vessel occlusion,COMPASS)研究表明,直接抽吸取栓能在手术45 min内更快实现闭塞血管完全再通[34%(45 / 133)比23%(31 / 134),P = 0. 049]和有效缩短手术时间(穿刺至血管最终再通中位数时间:25 min比35 min,P = 0.03)｡

首次抽吸术(a direct aspiration first pass technique,ADAPT)为直接采用导管抽吸作为首选取栓技术的血管内治疗方式｡近期一项在AF-AIS患者中比较ADAPT与标准支架取栓治疗效果的研究表明,ADAPT组有着更高的首次再通率[54. 5%(24 / 44)比33. 3% (16 / 48),P = 0. 040],但是ADAPT组的远端栓塞发生率高于支架取栓治疗组[50. 0%(22 / 44)比22. 9%(11 / 48),P = 0. 007];而两组在改善患者神经功能预后[术后90 d 改良Rankin量表评分0 ~ 2 分:54. 5%(24 / 44)比41. 7%(20 / 48),P = 0. 217]和sICH发生率[4. 5%(2 / 44)比10. 4%(5 / 48),P = 0. 289]方面差异均无统计学意义｡但也有研究报道,接受直接抽吸取栓治疗的患者可能要比直接支架取栓的患者更需要额外的补救治疗｡

3 机械取栓并发症

值得注意的是,尽管接受血管内治疗的多数AIS患者获得了良好的血管再通,但仍有半数以上血管成功再通患者预后不良(术后90 d改良Rankin量表评分≥3分),即无效再通｡这一现象也可能与取栓过程中发生的并发症有关｡机械取栓术的常见并发症包括脑出血转化(蛛网膜下腔出血和脑实质血肿)､异位栓塞和血管破裂等,其中以脑出血转化最为常见且预后最差｡

一方面,机械取栓存在血管损伤和栓塞再通后出血风险;另一方面,与未合并房颤患者相比,因合并房颤具有更高的脑梗死风险,该类患者常更需要抗凝治疗｡而术前长期抗凝也可能导致术中､术后出血风险增加,因此接受血管内治疗的AF-AIS患者可能是并发颅内出血的高危人群,在AF-AIS患者治疗过程中更需密切关注国际标准化比值以监测患者出血情况｡

一项荷兰AIS血管内治疗多中心随机临床试验(multicenter randomized clinical trial of endovascular treatment for AIS in the Netherlands,MR CLEAN)的研究结果显示,在3 162例接受血管内治疗的AIS患者中,502例(包括78%的房颤患者)既往进行了口服抗凝治疗,与未行口服抗凝治疗的患者(包括13%的房颤患者)相比,两组sICH发生率差异无统计学意义(5%比6%;aOR = 0. 63,95% CI:0. 38 ~1. 06)｡该研究表明,在血管内治疗前,既往使用口服抗凝药与sICH风险增加或神经功能预后不良无关｡在Lapergue 等发表的研究结果中,联合取栓组与支架取栓组各纳入了36. 6%(72 / 197)､31. 8% (62 / 195)的房颤患者,两组分别记录了24. 6%(55 / 203)和16. 3%(33 / 202)行抗凝治疗的AIS患者,支架取栓组与联合取栓组术后24 h颅内出血发生率分别为48%(94 / 195)､50%(98 / 197),包括出血性梗死[分别为35% (69 / 195)､29%(57 / 197)]､蛛网膜下腔出血[分别为11%(21/ 195)､11%(21/ 197)]､脑实质血肿[分别为10%(19/ 195)､16%(32/ 197)]｡目前关于AF-AIS患者接受血管内治疗与出血风险的相关性的研究结论仍存在争议｡一项纳入了245例AIS患者(包括123例房颤)的多中心回顾性研究指出,与未合并房颤的AIS患者相比,尽管AF-AIS患者在sICH发生率方面差异无统计学意义[12. 9% (9 / 70)比7. 1% (5 / 70),P =0.26],但颅内出血的风险增加[47. 1%(33/ 70)比28. 6%(20 / 70),P = 0. 023]｡另一项研究结果显示,与单独机械取栓比较,机械取栓桥接静脉溶栓治疗后sICH发生率在AF-AIS患者[5. 9%(11/ 186)比2.8%(4/ 141);aOR = 2. 18,95% CI:0. 60 ~ 7. 91]和非AF-AIS患者[5. 8%(56 / 958)比7. 3%(13 / 179);aOR = 0. 94, 95% CI:0. 46 ~ 1. 92]中差异均无统计学意义(均P > 0. 05)｡

异位栓塞,亦称血栓逃逸,为导致血管不完全再通的最常见原因,也是影响卒中患者预后的重要因素,其发生率相对脑出血转化少见,并且受取栓方式､取栓次数､血栓质地及保护伞技术等多因素影响,在不区分是否合并房颤的情况下,其在急性大血管闭塞性卒中机械取栓术中的总体发生率为5. 7% ~48. 1%｡一般而言,首次抽吸取栓较支架取栓的异位栓塞率可能更高,这可能与抽吸过程中碎裂的血栓质硬或不易被完全抽吸,以及未使用支架放置保护伞和后续需要多次尝试取栓有关｡而有关房颤与非房颤卒中患者血管内治疗后异位栓塞率的差异暂缺少有力的研究证明｡

4 结语和展望

本研究讨论的AF-AIS患者为临床合并房颤的患者｡但房颤的存在不一定是AIS的发病原因,并非所有合并房颤的患者均属于心源性栓塞｡本研究重点探讨AF-AIS患者的临床特点以及房颤类型､栓塞部位､取栓方式与机械取栓效果的关系,基于现有研究,暂无依据表明新发房颤是AIS预后不良的独立危险因素｡同时,考虑合并瓣膜病变的房颤有较高的脑梗死风险,有关瓣膜性房颤对AIS患者的预后影响仍需进一步研究证明｡综上所述,与非AF-AIS 患者相比,AF-AIS 导致的sICH 发生率高更可能与患者高龄､发病初神经功能缺失程度重､合并其他并发症有关｡早期的血管内治疗被证明是安全有效的,相对颈内动脉病变,大脑中动脉M1和M2 段及大脑前动脉闭塞的AIS患者有更高的首次再通率,但AF-AIS 患者与较高的首次再通率相关是否与其导致更多的大脑中动脉栓塞有关需进一步研究｡同时,接受机械取栓的后循环AF-AIS患者也有不劣于前循环卒中患者的结局,且合理选择抽吸取栓治疗可能是安全有效的｡在AF-AIS患者中,仍需注意高出血风险人群的筛查,虽然桥接静脉溶栓增加了首次再通率,但也相应增加了sICH的发生率｡另外,尽管术后血管再通的AIS(包括AF-AIS)患者大多获得了良好预后,但仍有部分患者存在无效再通,因其发病机制复杂多样,病因不十分明确,本研究不再阐述,目前公认与高龄､基线NIHSS 评分高等因素相关,后续研究需进一步阐明｡

最后,动脉溶栓和血管成形术常作为AIS(包括AF-AIS)患者机械取栓后的补救治疗,其疗效尚有争议,需要进一步的临床研究以明确适应人群｡随着血管内治疗技术的发展,优化和选择合理的取栓策略､减少相关术中､术后并发症有助于临床诊治｡