福建省Ⅰ型戊二酸血症患者的生化和分子特征

Ⅰ型戊二酸血症（glutaric acidemia I，GA I）是一种罕见的遗传性神经代谢疾病，由编码戊二酰辅酶A脱氢酶（glutaryl-CoA dehydrogenase GCDH）基因缺陷引起，系常染色体隐性遗传。GCDH基因位于染色体19p13.2上，GCDH活性缺陷阻碍了赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸的降解，导致戊二酸（glutaric acid，GA）和3-羟基戊二酸（3-hydroxyglutaric acid，3HGA）在人体体液和各种组织中，特别是在大脑中异常积累。

在没有治疗的情况下，大多数GA I患者在合并感染性疾病或手术治疗后的3 - 36个月出现急性脑病危象，导致双侧纹状体损伤。纹状体损伤的临床表现是一种复杂的肌张力障碍。为避免疾病并发症，患者应接受及时的治疗，包括低赖氨酸和色氨酸饮食，补充左旋肉碱，及时处理并发症。

因此，GA I的早期诊断对于改善预后至关重要。根据尿GA浓度的不同，GA I患者可分为低排泄组（low excretor，LE；GA<100 mmol/mol Cr）和高排泄组（high excretor ，HE；GA>100 mmol/mol Cr）。一些研究认为HE患者的预后比LE患者差。

在绝大多数GA I患者中，使用串联质谱（MS/MS）和气相色谱/质谱（GC-MS/MS）可以鉴定干血纸片（dried blood spots，DBS）和尿中GA浓度升高的戊二酰肉碱（C5DC）水平。

GA I是一种可治疗的疾病，许多发达国家已经实施了新生儿GA I筛查计划。GA I的发病率和GCDH基因变异的特征在不同人群中均有报道，包括中国人群。

GA I在中国不同地区人群中的患病率为1/221053~1/52078，但基于大规模新生儿筛查的中国GA I患病率和突变谱数据尚有限。福建省泉州市进行了GA I的单中心研究，但福建省的GA I患病率和基因型尚未报道。

福建医科大学研究团队通过研究，报告了基于福建省多中心大规模新生儿筛查的GA I患病率和突变谱。

研究纳入了2014年1月-2022年12月，在福建省6个新生儿筛查中心采用串联质谱技术筛查的1151069名新生儿，其中男性631016名，女性520053名。

通过新生儿筛查18名新生儿（13名女性，5名男性）被诊断为GA I。另有17例临床诊断为GA I的患者被招募入组。除一例GA I患者外，所有GA I患者戊二酰肉碱（C5DC）浓度均显著升高。

患者尿有机酸分析结果显示，所有患者戊二酸（GA）浓度均升高。新生儿筛查诊断的患者戊二酰肉碱（C5DC）和GA水平高于临床诊断的患者（P<0.05）。GA I患者共检测到70个等位基因的71个变异，鉴定出19种不同的致病变异。其中，C.1244-2 A>C, p.(?)（63.38%）、C.1261G>A,p.ala421thr（5.63%）和C.406G>T,p. Gly136Cys（4.22%）是最常见的3个变异。患者最常见的基因型为c.[1244-2 A>c];[1244-2 A>C]（18/35, 52.43%），其表型对应高排泄组（high excretor ，HE；GA>100 mmol/mol Cr）。

通过对GA I患者的生化和分子特征进行研究，团队提出干血纸片法C5DC浓度和尿GA是GA I诊断的有效指标。福建省GA I患者中的GCDH变异谱，基因型与表型的相关性分析为遗传咨询和遗传管理提供了初步的、有价值的信息。

参考信息：

Zhou Jinfu,Li Guilin,Deng Lin et al. Biochemical and molecular features of chinese patients with glutaric acidemia type 1 from Fujian Province, southeastern China.[J] .Orphanet J Rare Dis, 2023, 18: 215.