Arthritis Res Ther：系统性红斑狼疮患者妊娠期使用他克莫司的安全性及其最佳停药浓度的回顾性分析

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE)是一种累及多器官的全身性疾病，包括肾脏和神经系统。虽然SLE患者的妊娠结局往往比健康人差，但妊娠期SLE管理的进步已经改善了妊娠结局。欧洲抗风湿病联盟(EULAR)、美国风湿病学会(ACR)和英国风湿病学会发布的生殖指南均表明，泼尼松龙、羟氯喹、硫唑嘌呤、环孢素和他克莫司在妊娠期间使用是安全的。

他克莫司通过降低钙调神经磷酸酶活性和随后编码白介素-2的基因转录来抑制t细胞活化。考虑到B细胞和T细胞，特别是颗粒酶K + CD8 T细胞在SLE发病中的关键作用，他克莫司被证明是有效和安全的，可作为诱导和维持治疗，这使得他克莫司作为SLE的主要治疗方案被广泛应用。虽然前面提到的三个生殖指南都提倡怀孕期间使用他克莫司的安全性，但这些建议是基于他克莫司在器官移植受者中观察到的安全性，表明妊娠结局良好(先兆子痫:15.1%，活产率:68%，自然流产，12%，死产/围产期死亡)。然而，由于移植相关的合并症和伴随的免疫抑制，不良妊娠结局(APOs)的发生率有所不同。值得注意的是，这些报道中有许多缺乏一个不使用他克莫司的综合对照组。然而，在SLE和狼疮肾炎的情况下，妊娠期间使用他克莫司的具体影响仍有待澄清，即使是最实质性的研究也只包括了25例使用他克莫司的SLE妊娠。

此外，钙调磷酸酶抑制剂(包括他克莫司)偶尔涉及触发氧化应激引起的内皮损伤，抑制内皮一氧化氮的产生，以及toll样受体4信号引起的内皮炎症。由于内皮损伤已被证明与胎盘血管异常有关，妊娠期间使用他克莫司可能与APO患病率增加有关。阿司匹林有预防内皮损伤的报道;然而，没有研究表明他克莫司-阿司匹林联合治疗对APO风险降低的影响。

此外，他克莫司的使用有时会影响高血压、糖耐量和肾功能的控制，但在合并SLE和狼疮性肾炎的妊娠患者中，缺乏足够的数据来阐明他克莫司对妊娠期血压、葡萄糖稳态和肾功能的影响。为了预防他克莫司相关的副作用，监测他克莫司谷浓度是必要的。然而，到目前为止，还没有研究明确调查监测该浓度对SLE孕妇预防APO的意义。在新生儿护理方面，有报道称他克莫司会穿过胎盘，可能与新生儿妊娠结局不良有关。

为了解决这一知识差距，我们的研究小组之前在单中心研究中探讨了他克莫司在狼疮合并妊娠中的应用。然而，这项研究的结果受到怀孕人数的限制。这一局限性可能限制了基于不常见APO的狼疮妊娠期他克莫司使用分析。其中包括promise(妊娠结局:抗磷脂抗体综合征和系统性红斑狼疮的生物标志物)APO;他克莫司谷浓度与各APO的相关性，评价狼疮性肾炎患者与非狼疮性肾炎患者以及他克莫司-阿司匹林联合治疗组APO比率的组间差异。

因此，为了进一步鼓励临床医生在合并SLE的妊娠中考虑他克莫司，我们开展了一项多中心研究，目的有四个:评估他克莫司在合并SLE的妊娠中的安全性，评估他克莫司在合并狼疮肾炎的妊娠中的安全性，确定妊娠期间他克莫司谷浓度的最佳临界值，以及研究他克莫司与阿司匹林联合治疗对APO患病率的影响。

方法：我们纳入了在日本两家三级转诊中心随访的SLE孕妇。我们采用多变量logistic回归分析来评估每个不良妊娠结局(APO)的风险。此外，我们还评估了他克莫司对狼疮肾炎孕妇APO比率的影响，以及他克莫司与阿司匹林联合治疗相对于单独使用他克莫司的患者APO比率的影响。

图1 :怀孕前后和分娩后的血压变化。a所有SLE妊娠的血压变化。b所有SLE妊娠的eGFR变化。c狼疮肾炎妊娠期血压变化。d狼疮性肾炎妊娠期eGFR的变化。eGFR:估计肾小球滤过率，SLE:系统性红斑狼疮

图2 妊娠期他克莫司最大谷浓度及各不良妊娠结局ROC曲线。APO:不良妊娠结局，AUC:低于曲线。CI:置信区间HDP:妊娠期高血压疾病。ROC:受者工作特征，SGA:胎龄小

结果：124例妊娠中，29例使用他克莫司。多因素分析显示APO比率无统计学差异。(总APO:调整后优势比[aOR]， 0.69;95%置信区间[CI]， 0.23-2.03;P = 0.50;母体APO: aOR, 1.17;95% ci, 0.36-3.83;P = 0.80;新生儿APO: aOR, 1.10;95% ci, 0.38-3.21;P = 0.86;承诺APO: aOR 0.50;95% ci, 0.14-1.74;P = 0.27)。怀孕期间和分娩后的血压和估计的肾小球滤过率(eGFR)在两组之间没有差异。受试者工作特征(ROC)曲线显示他克莫司浓度> 2.6 ng/ml与早产率降低相关。(AUC = 0.85, 95% CI: 0.61-1.00，敏感性:93%，特异性:75%)。关于他克莫司对妊娠期狼疮性肾炎的影响，他克莫司在妊娠期和分娩后APO、血压和eGFR的风险均未增加。(总体APO: OR, 1.00;95% ci, 0.25-4.08;P = 0.98;母体APO: OR 1.60, 95% CI 0.39-6.64;P = 0.51;新生儿APO: OR, 0.71;95% ci, 0.17-3.03;p = 0.65, promise APO: OR, 0.50;95% ci, 0.08-3.22;P = 0.47)。他克莫司-阿司匹林联合治疗对妊娠期高血压疾病、先兆子痫和低出生体重有保护倾向。

结论：他克莫司在SLE和狼疮性肾炎患者妊娠期对APO、血压和肾功能无显著影响;因此，他克莫司可能适用于控制狼疮活动在怀孕期间。此外，妊娠期使用他克莫司时，应以其谷浓度≥2.6 ng/ml为目标，同时注意他克莫司可能对母体产生的不良反应。

文献来源：Nakai T,  Honda N,  Soga E,A retrospective analysis of the safety of tacrolimus use and its optimal cut-off concentration during pregnancy in women with systemic lupus erythematosus: study from two Japanese tertiary referral centers.Arthritis Res Ther 2024 Jan 04;26(1)