上海交大冯传良教授/方勇教授ACS Nano：破解糖尿病感染性创面难愈之谜，手性凝胶敷料为糖尿病创面治疗提供新方案！

在中国，每年有超过300万例糖尿病足溃疡新病例，导致超过28万例下肢截肢。到目前为止，有效的血运重建是促进糖尿病伤口愈合和功能恢复的最有潜力的治疗方法之一，因为血管与氧气和养分的输送密切相关，这对细胞代谢是必不可少的。然而，糖尿病创面高糖微环境往往诱发晚期糖基化终产物（AGEs）的大量积累，并且高糖微环境还会导致细菌感染，从而导致糖尿病创面血管再生困难和创面愈合速度慢。因此，综合去除AGEs和抗菌药物的策略对糖尿病慢性伤口愈合尤其重要，但也是一个巨大的挑战，因为AGEs不能通过降低血糖恢复到正常水平。同时，长期未愈合的伤口还会被多重耐药细菌感染，这也是另一个棘手的问题。

目前，控制AGEs的主要治疗策略包括激活间充质干细胞的自噬，清除AGEs的前体，以及AGEs受体抑制剂。尽管取得了这些进展，但由于AGEs的多样性，通过敷料从糖尿病创面原位去除AGEs仍然是一个未解决的关键问题。与此同时，针对糖尿病创面高糖微环境引起的细菌感染，目前传统抗菌物质如抗生素、银纳米颗粒、金属氧化物纳米颗粒、光热治疗剂等，均对细胞有明显毒副作用，不利于创面处血管再生，导致创面愈合困难。

手性敷料结构及其在糖尿病感染创面中的治疗机制示意图

2023年3月17日，上海交通大学材料科学与工程院学院冯传良教授/窦晓秋副教授，上海交通大学医学院方勇教授，上海交通大学附属第九人民医院烧伤科彭银波研究员在ACS NANO杂志在线发表了标题为“Infected Diabetic Wound Regeneration Using Peptide-Modified Chiral Dressing to Target Revascularization” 的最新研究成果。该研究受AGEs上存在的多个手性位点的启发，赋予创面敷料丰富的手性结构特征，通过AGEs与创面敷料上手性位点的立体选择性相互作用来增加敷料对AGEs的原位吸附。本文设计并制备了具有丰富手性位点的L/ D -苯丙氨酸衍生物（LM2/DM2）自组装纳米纤维。后续实验表明，LM2在体外能有效去除AGEs，LM2纤维（处理12 h后清除率为84.5%）在降低AGEs方面明显优于DM2纤维（处理12 h后清除率为53.8%）。

LM2和DM2水凝胶的结构表征及AGEs的有效清除

为了进一步修饰LM2，使其具有抗多药耐药细菌特性，将天然抗菌肽（RWRWRW衍生物的阳离子六肽）与LM2偶联（RMR），并与LM2共组装得到LM2-RMR纳米纤维。LM2-RMR纤维不仅增强了对多耐药细菌（如MRSA）的抗菌活性，而且可以促进成纤维细胞增殖和迁移。

LM2- RMR水凝胶体外抑菌活性研究

LM2-RMR水凝胶的溶血、细胞毒性和细胞迁移。HA-LM2-RMR的吸水性能和力学性能。

LM2-RMR纤维在氢键驱动下与线性透明质酸（HA）物理交联，构建手性凝胶敷料（HA- LM2-RMR），显著改善糖尿病小鼠感染全层皮肤缺损的血管生成。与临床使用的进口Prontosan创面凝胶相比，HA-LM2-RMR手性凝胶在糖尿病感染创面的血管生成和再上皮化方面表现出更高的促进效率，将创面愈合期从21天缩短至14天。在HA-LM2-RMR组中，可以观察到伤口组织中AGEs含量的显著下降，并且，MRSA感染也同时得到了明显的抑制。   

HA-LM2-RMR凝胶促进糖尿病感染小鼠真皮伤口愈合

HA-LM2- RMR可以有效降低组织中的AGEs，并进一步下调促炎因子，同时上调抗炎因子，从而有效缓解组织中的炎症。并且通过X射线显微断层扫描（XRM）发现HA-LM2-RMR组处理后的创面有明显的毛细血管生成，证实HA-LM2-RMR对糖尿病感染创面有较强的促血运化作用，从而进一步加速创面愈合。

HA-LM2-RMR凝胶缓解炎症，促进血管化

通过探究HA-LM2-RMR凝胶的促血管愈合的机制，我们发现HA-LM2-RMR可以促进OPA1的表达，进而增强IkBa的表达，从而抑制NFkB通路，最终促进血管再生。  

HA-LM2-RMR促进体外血管化。

这种肽修饰手性凝胶敷料为感染性糖尿病创面愈合提供了一种有前景的治疗方法。由于在糖尿病并发症的治疗中血管再生的重要性，这种手性生物医学材料可能在糖尿病并发症治疗中发挥广泛的作用，如周围神经病变和周围动脉疾病。    

原文链接：

https://doi.org/10.1021/acsnano.2c10039