克唑替尼诱发急性肝衰竭，复治后PFS高达9个月！且无肝毒性
2023-02-02 找药宝典 找药宝典 发表于上海
克唑替尼是第一代 ALK 抑制剂，用作 ALK 阳性肿瘤的一线治疗药物。克唑替尼已被证明可以延长生存期，其有效性和安全性也得到证实。
克唑替尼是第一代 ALK 抑制剂，用作 ALK 阳性肿瘤的一线治疗药物。克唑替尼已被证明可以延长生存期，其有效性和安全性也得到证实。然而，克唑替尼治疗与多种不良事件相关，其中最常见的是转氨酶水平升高，严重会导致急性肝功能衰竭。在此，我们报告一例伴有 ALK 融合的 IVa 期肺腺癌。患者获得部分缓解，但出现克唑替尼诱导的急性肝衰竭，在开始保肝治疗和停用克唑替尼后逆转。由于一年后疾病进展，患者重新开始服用半剂量的克唑替尼，并在 9 个月内病情稳定，无肝损伤。
克唑替尼的肝毒性
尽管克唑替尼用于治疗伴有ALK 重排的转移性 NSCLC 患者的疗效和安全性已得到证实，但克唑替尼引起的肝毒性不容低估。在东亚 NSCLC 和 ALK 患者中，转氨酶水平升高占任何级别不良事件的 69.2% (72/104) 和 3 级或 4 级不良事件的 11.5% (12/104)。大多数克唑替尼诱导的 DILI 患者在治疗中断后恢复；然而，有 3 例死亡病例，肝酶异常发作的中位持续时间为 17 天。Ota 等人报道，大多数克唑替尼诱导的 DILI 是肝细胞性的，与初始处方剂量无关，并且在死亡病例中肝酶异常的发生更快。然而，在存在肝细胞性黄疸的情况下，DILI 的死亡率高达 10%，全身性皮质类固醇治疗存在争议。
案例展示
一名 70 岁的女性于 2020 年 9 月因咳嗽伴血痰就诊。胸部CT增强显示肺癌位于右肺中部（图1A和B）和下叶（图1C和D），侵犯右肺动脉，右肺门淋巴结和右胸膜转移，伴有通过右侧胸腔积液（图 1B 和 D). 双 ALK 融合，EML4/ALK 和 ADCY3/ALK。诊断为具有 ALK 融合的 IVa 期 (cT4N1M1a) 肺腺癌。
患者开始服用 ALK-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 克唑替尼，每天两次 (250 mg)。治疗9周后，病灶和胸腔积液减少，部分缓解（图1E-H）。然而，由于患者主诉乏力、厌食、恶心和呕吐，并表现为急性肝功能衰竭，根据 CSH（中国肝病学会）药物性肝病诊治指南 4 级，克唑替尼治疗不得不中断。
肝损伤，伴有转氨酶异常（谷丙转氨酶3700 U/L；天冬氨酸转氨酶1049 U/L）、碱性磷酸酶（187 U/L）、总胆红素（179.9 umol/L）；凝血酶原时间活性 (25.2%)；和国际标准比值 (2.3) 和适量的腹水 (图 2). 肝胆超声检查、肝炎病毒学和自身免疫标志物检查结果均正常。患者没有酒精或其他药物摄入史。因此，克唑替尼引起的药物性肝损伤（DILI）符合海氏定律。
开始给予异甘草酸镁、水飞蓟宾、1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸、甲泼尼龙等保肝治疗，40天后肝功能完全恢复。在其他 ALK-TKI 中，alectinib 和 ceritinib 已纳入医保范围，但尚未在当地医院开始使用。此外，患者负担不起。她拒绝进一步的抗肿瘤治疗，直到一年后她无法忍受因肿瘤进展导致的呼吸困难。然而，她在入院前以半剂量服用剩余的克唑替尼 2 周，没有任何肝功能损害。由于患者已经从克唑替尼的一线治疗中获益，因此继续克唑替尼 250 mg 每天一次，听从患者的意愿。症状在一个月内得到改善，在接下来的 9 个月里，患者病情稳定，没有肝功能减退（图 1Q–T）。
图 1显示对治疗的临床反应的计算机断层扫描。
图 2肝功能的时间线和趋势。
讨论
对于中断后克唑替尼治疗的后续临床策略的制定仍缺乏共识。该患者拒绝抗肿瘤治疗，包括全身化疗和其他 ALK-TKI。报道了一例药物性肝炎后克唑替尼口服脱敏成功的病例。在此项案例中，患者在因呼吸困难等疾病症状停止治疗一年后接受了克唑替尼治疗，初始剂量减半。治疗未引起肝损伤。此外，克唑替尼的中位无进展生存期（PFS）为11.1个月作为一线治疗和 8.1 个月作为亚洲患者的二线治疗。即使停止治疗一年，患者仍然存活了两年多。此外，本例克唑替尼的肝毒性不存在剂量依赖性，剂量增加后疗效是否增加尚不清楚。由于患者一线治疗达到部分缓解，再次使用克唑替尼治疗可能会延长PFS，增加未来使用更多ALK-TKIs的机会，从而有效提高总生存期。
参考来源
Zhang X, Ni K, Chen H. Successful Retreatment with Crizotinib After Crizotinib-Induced Liver Failure in ALK-Positive Advanced Lung Adenocarcinoma: A Case Report[J].
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
