PNAS：当癌症来敲门，结构生物学不是稻草而是救生器材
2017-05-27 李华芸 生物通
癌症降临，身体中的许多细胞都已经出现了问题。找出癌症的关键，才能捋清事实，指引出路。基因开关正是这团乱麻般的细胞变异的核心。“人类许多疾病的产生都是由于基因开关发生了故障，”加州理工大学传统医学研究所研究员André Hoelz说。“在原子层面阐明它们的工作机理，才能让我们看清如何定制药物可使它们失活，在许多情况下，这是走向治愈的关键步骤。”急性髓系白血病（AML）是一种极具攻击性的癌症，有一个基
癌症降临，身体中的许多细胞都已经出现了问题。找出癌症的关键，才能捋清事实，指引出路。
基因开关正是这团乱麻般的细胞变异的核心。
“人类许多疾病的产生都是由于基因开关发生了故障，”加州理工大学传统医学研究所研究员André Hoelz说。“在原子层面阐明它们的工作机理，才能让我们看清如何定制药物可使它们失活，在许多情况下，这是走向治愈的关键步骤。”
Hoelz说：“我们的身体有一系列复杂的基因开关，指导造血干细胞分化成多种不同的细胞类型，提供各种不同的功能。当这些细胞的大限已至，就需要更换，有点像汽车的轮胎更换。”
加州理工大学和迈阿密大学西尔维斯特癌症中心的研究人员发现，有一种蛋白可以控制造血干细胞分化基因的开合。在健康人体内，这种蛋白叫“双植物同源结构域指蛋白（double plant homeodomain finger 2，DPF2）”，它能阻止红细胞和白细胞的不必要生产。AML患者的DPF2蛋白却经常过量生产，导致成熟的血细胞和白细胞的生产不足，导致患者预后较差。
5月22日美国《PNAS》杂志报道了一项阻止DPF2过量生产的新方法，可是AML更容易治愈。研究人员更新了DPF2的新结构，并且细化了与功能有关的片段细节。
为了探讨DPF2蛋白控制基因的方式和手段，本文一作、加州理工大学的在读研究生Ferdinand Huber和Andrew Davenport首先从DPF2蛋白质的部分结晶中解析了一个名为“植物同源结构域指（PHD finger）”的结构域。然后，他们使用X射线晶体学（将蛋白质晶体暴露在高能X-射线中）来解决PHD指的精细解析。这项实验借助了“斯坦福同步辐射光源（Stanford Synchrotron Radiation Lightsource）”的场地，使用的是加州理工大学分子了望台提供的光束线。
结果显示，DPF2与DNA-蛋白质复合体（核小体）结合，阻止了白细胞和红细胞的生产。该蛋白采用适合于核小体复合体上各类修饰的形状，读取了核小体表面的各种信号。一旦DPF2接触相关DNA位点，便会关闭这些基因的转录。
剩下的有关临床治疗潜力研究则交由本文共同一作Sarah Greenblatt的实验室来完成。利用Hoelz实验室得到的蛋白质结构信息，Greenblatt构建了一个突变版本的DPF2蛋白，体外实验和动物实验表明，这种蛋白无法与核小体结合，也不能关闭造血细胞的生产工作。
虽然改造后的DPF2蛋白是否能用于血癌患者，并挽救他们的生命，目前仍不好说。但是DPF2蛋白结构的成功解析，为科研工作者们提供了确切的靶向候选药物选择。
原始出处：
Ferdinand M. Huber，et al. Histone-binding of DPF2 mediates its repressive role in myeloid differentiation. PNAS. 2017 Apr 26.
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不错的文章，值得推荐一下
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学习了，又涨知识了！
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努力学习！有用的
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学习了谢谢分享
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是的。这个说法我还是比较赞同
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