王继光：从指南谈起——关注病理生理 合理防控高血压
2012-01-22 MedSci MedSci原创
2011 年，我国发布了《2010 版 中国高血压防治指南》，英国发表了新版《NICE 成人原发性高血压指南》，加上这几年来对“美国高血压指南（JNC8）”的等待或期许，可以预见，有关这些指南的讨论将是2012年高血压领域的重点关注话题。 王继光，男，博士，教授，博士生导师。现任上海交通大学医学院附属瑞金医院临床试验与流行病学研究中心主任、上海市高
2011 年，我国发布了《2010 版 中国高血压防治指南》，英国发表了新版《NICE 成人原发性高血压指南》，加上这几年来对“美国高血压指南（JNC8）”的等待或期许，可以预见，有关这些指南的讨论将是2012年高血压领域的重点关注话题。
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王继光，男，博士，教授，博士生导师。现任上海交通大学医学院附属瑞金医院临床试验与流行病学研究中心主任、上海市高血压研究所所长。担任卫生部慢性病专家委员会委员。中国高血压联盟副秘书长。国际高血压学会科学理事会理事。欧洲高血压学会会员，美国心脏病协会会员等社会任职。是《中华高血压杂志》副主编、Hypertension Research副主编。十余种心血管专业期刊的编委。主要从事高血压及心血管疾病的临床试验研究，自然人群研究，心血管与代谢测量技术研究，血管结构与功能研究，以及群体遗传学研究。 |
有关指南的讨论无疑十分 重要，但这些讨论应该促进而不是阻碍有关高血压病理生理学的深入讨论，特别是在临床治疗领域。高血压的病理生理学不仅可以帮助我们深入了解血压升高的机 制，更重要的是能够帮助我们更好地管理血压，降低高血压所导致的靶器官损害以及心脑血管并发症的风险。
2011 年，在高血压病理生理学研究领域，有许多重要进展。本次特选择两个历久弥新的话题——高血压的遗传学以及钠盐与高血压，来分析一下对高血压病理生理学的认识是否有新的提升。
全基因组关联研究“收官” 候选基因研究“复兴”
随着基因组学研究技术的进步，完全可以利用功能明确的基因变异位点，研究这些基因与高血压或血压调节机制病理生理学的关系，而不是单纯去寻找致病基因。
全基因组关联研究无疑是 非常重要的遗传学研究方法。它可以为认识许多有明显遗传倾向的疾病或表型提供重要的遗传学信息，但其缺乏研究假设等局限性也是显而易见的。因此，这一研究 方法和其他很多重要的研究方法一样经历了充满期待和有些失望的过程。截至目前，尽管这种研究已经很多，数据量也已经巨大，但对高血压等病因与发病机制复杂 的疾病的认识的提升十分有限。
2011 年，《自然遗传学》杂志发表了和我国关系最为密切的一项高血压全基因组关联研究，即东亚人群高血压全基因组关联研究。该研究共入选超过2 万例来自东亚国家的研究对象，发现了与血压显著相关的遗传位点，包括一些新的位点，也包括一些其他同类研究已报告的位点。英国《自然》杂志也刊发了迄今为止规模最大的国际血压全基因组关联合作研究，该研究利用多阶段设计，对超过20 万例欧洲人进行基因分型，发现了29 个与收缩压或舒张压相关的变异位点，其中16 个位点为首次发现。这些研究所发现的与血压显著相关的基因变异位点在统计学上总是十分显著，但其所关联的血压变化还不到1 mmHg，所能解释的血压变异微乎其微，其临床意义仍难以确定。即便是那些新发现的和血压相关的基因或基因变异，到底如何进一步研究其功能，也有许多问题，道路也可能极其曲折、漫长。
在全基因组关联研究时代，传统的候选基因方法不仅没有过时，很可能会变得更加重要。日本学者在Ohasama 研究中发现，具有利尿、扩血管作用的肾上腺髓质素2（ADM2）基因一个18 个碱基的插入/ 缺失（I/D）变异与动态血压、肾脏功能和脑血管病变等显著相关。与I等位基因携带者相比，D 等位基因纯合子24 h 动态收缩压和舒张压分别高出5.1 mmHg 和3.1mmHg；慢性肾功能不全、腔隙性脑梗死和白质病变的患病率也分别高出1.7、1.4 和1.7 倍。缺失变异可导致该蛋白3 个有功能的成熟肽段中的1 个（1-53 肽）完全缺失。尽管纯合子的比例仅为5.5%，其相关表型仍可能具有重要意义。
血压调节系统非常复杂，以血压为表型的遗传学研究最终也许并不一定能够发现所谓的“高血压基因”。但随着基因组学研究技术的进步，完全可以利用功能明确的基因变异位点，研究这些基因与高血压或血压调节机制病理生理学的关系，而不是单纯去寻找致病基因。
需要强调，要取得高质量、可靠的候选基因研究结果，也必须满足几个要求：（1）样本量必须足够大。样本量小会导致统计效能下降，从而会产生较高的假阴性或假阳性率。（2） 表型的准确性对于慢性常见病或性状的遗传学研究至关重要。高血压是一个病因复杂的疾病。某一血压调节机制的改变可通过其他方面的改变产生反调节，从而将血 压维持在相对稳定状态。只有当反调节机制无法充分发挥代偿作用时，血压才会持续升高。因此，对于复杂疾病或性状，如血压等，显然需要更加全面、准确地测量 表型。（3） 遗传关联研究也需要进行前瞻性观察。前瞻性观察研究在传统危险因素研究中曾经发挥了重要作用。虽然横断面遗传学研究理论上完全可以进行关联研究，但是携带 某种变异位点者的选择性生存效应可减弱可能存在的关联，甚至改变关联的方向。所以长期的前瞻性遗传关联研究是未来高血压遗传学研究的必然选择。
盐“限”还是“不限”，本不是问题
欧美人群研究对我国有一些借鉴意义，但我们必须在中国各地人群中积极开展相关研究，根据我们自己的研究数据，做出最合理的判断。
2011 年5 月，《美国医学会杂志》[JAMA,2011-05-4;305(17):1777-85.]发表了一项盐与心血管健康关系的欧洲多中心前瞻性研究，3681 名无明确心血管病史的东欧与西欧人入选研究。在平均7.9 年的随访期间，24 h 尿钠排泄量与收缩压的变化显著相关，但与舒张压的变化无显著关联。尽管如此，尿钠排泄量高者心血管并发症并无明显升高，相反，随着24 h 尿钠排泄量的增加，心血管死亡率反而显著下降，在24 h 尿钠排泄量的第一分位（平均尿钠排泄量107mmol，相当于6.3 g 氯化钠）、第二分位（平均尿钠排泄量168mmol，相当于9.8 g 氯化钠）、第三分位（平均尿钠排泄量260mmol，相当于15.2 g 氯化钠）研究人群中，分别为4.1%、1.9%和0.8%（P<0.01）。校正多变量后，这种负相关仍很显著。该研究结果发表后引起了广泛争论。
半年后，《JAMA》又发表了另一篇有关盐与心血管健康关系的研究。在入选两项降压治疗临床试验的28 880 例心血管高风险患者（年龄≥ 55 岁，伴有已知的心血管病或者糖尿病）中，采用晨尿钾与钠的浓度估计24 h尿钠与钾的排泄量。在平均56 个月的随访期间，估计的24 h 尿钠排泄与几乎所有心血管事件都存在典型的J 形关联（图1）。与基线尿钠排泄4~5 g/d 相比，尿钠排泄≥ 7 g/d或者＜ 3 g/d 患者的心血管死亡率和慢性心力衰竭住院率均显著升高。尿钾排泄量则与脑卒中风险呈显著负相关。因为该研究中大部分研究对象都使用了血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，而这些药物会对尿钠、钾排泄产生影响，因此其结果可能受到这些治疗影响，特别是有关血钾的结果。
尽管上述两项研究的结论 不完全一致，但是似乎都对限制钠盐摄入量这一重要的预防高血压、降低心血管风险的强烈建议提出了挑战，也在我国学术界产生了一些影响。但仔细分析这些研究 中钠盐的摄入量，我们可以发现，不管其研究结果是否足够可靠，都还不足以动摇我国需要限制钠盐摄入这一建议。其原因是这两项研究中较低钠盐摄入一组钠盐的 摄入量远远低于我国目前大多数地区的平均水平。我国大部分地区，人均钠盐摄入量≥ 10 g/d，许多地区甚至≥ 12 g/d，显著高于欧美国家。另外，我国除了钠盐摄入量较高外，更为突出的是钾盐摄入量极低。多次调查中，24 h 尿钠/ 钾比值都在6 以上，而西方人群仅为2~3。因此，完全不能将上述两个研究结果直接在中国人群中推广。因此，在2010 版“中国高血压防治指南”中仍然建议应尽可能限制钠盐摄入，增加钾盐摄入。对中国而言，影响水盐代谢的各种遗传学因素以及钠、钾盐摄入量是高血压病理生理学的两个核心要素。2011 年所发表的这些研究在某种程度上提升了我们对此的认识，但仍有许多尚未解决的问题。欧美人群研究对我们有一些借鉴意义，但对高血压这样一种生活方式疾病而言，我们还必须在中国各地人群中积极开展相关研究，根据我们自己的研究数据，做出最合理的判断。
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