【协和医学杂志】卒中后中枢性疼痛的诊断及治疗进展

脑卒中患者常伴有慢性疼痛，包括肩痛、卒中后中枢性疼痛(CPSP)、痛性痉挛和紧张性疼痛等^[1]。CPSP继发于卒中影响的中枢躯体感觉通路改变，是一种严重的神经病理性疼痛(NP)综合征，其特征为出现疼痛或感觉异常的身体部位由出现血管损伤的大脑区域支配。CPSP患者常伴有焦虑、抑郁等情绪障碍，导致其生活质量降低。然而目前CPSP的发病机制尚未完全明确，以致临床诊断率不高，常用治疗手段效果欠佳。本文从CPSP的临床特征、流行病学、发病机制及治疗手段等方面展开综述，以期为CPSP的诊断及有效治疗提供参考。

1 临床特征

根据国际疼痛研究学会(IASP)的定义，NP是源于外周或中枢神经系统（CNS）损伤的疼痛，常表现为痛觉过敏或对无痛刺激的疼痛反应，疼痛特征包括刺痛、麻木、烧灼感、电击感或针刺感等^[1-2]。

脑卒中患者除伴有运动缺陷外，也常伴有与卒中部位相对应的NP或感觉障碍，即CPSP。1906年，Dejerine和Roussy^[3]提出“丘脑综合征”，描述了归因于丘脑损伤的中枢性NP，这一概念一经提出便被广泛引用，因此CPSP也曾被称为“Dejerine-Roussy综合征”。

然而后续研究发现，CPSP也发生于丘脑以外的CNS血管性病变。CPSP通常在卒中后3~6个月内出现，主要表现为病变对侧疼痛^[4]。研究显示，CPSP可影响患者的睡眠、情绪及社交能力，从而严重降低患者的生活质量^[5]。

2 流行病学

目前，有关CPSP的流行病学研究尚不充分。研究表明，CPSP的患病率为11%，卒中后1年内出现CPSP的概率约为41%^[6]。CPSP的患病率与病变位置有关，在外侧髓质梗死(Wallenberg综合征)或丘脑腹后侧病变后发生率可达50%^[1]。约1/3的卒中患者存在沟通困难，如表达/接收性语言障碍、全面性失语或并发性痴呆，导致其疼痛难以准确评估^[7]。

临床除常用视觉模拟评分法(VAS)、简明麦吉尔疼痛问卷(SF-MPQ)评估CPSP患者的疼痛程度外，也可使用Abbey疼痛量表，以避免言语不利的卒中患者由于沟通困难而造成疼痛评估不足^[8]。

3 发病机制

正常情况下，疼痛信号由复杂的传输路径向CNS进行传递。疼痛信号传递通路上的脑区损伤决定了疼痛的性质、位置和强度^[9]。然而，CPSP的发生并不仅仅与神经系统结构损伤有关，还可能与神经可塑性失调有关。目前关于CPSP的发病机制尚不明确，主要包括疼痛信号传导通路功能障碍、中枢脱抑制和中枢敏化，以及近年来备受关注的神经递质失衡、神经胶质细胞机制^[10-11]和疼痛网络重塑。

3.1 疼痛信号传导通路功能障碍

伤害感受器发出的疼痛信号由脊髓背角(DH)传入，经位于脊髓外侧的脊髓丘脑束(STT)上行传递至丘脑腹后外侧核 (VPL)，终止于大脑皮质^[12]。脊髓-丘脑-皮质通路的损伤可能是CPSP发生的主要因素。STT作为躯体感觉通路的重要组成部分，负责传递痛觉、温觉和触觉，其受损的神经引发复杂反应并伴有神经元过度兴奋，最终导致机体对寒冷和针刺产生超敏反应，这是CPSP患者而非无中枢性疼痛卒中患者的常见结果，提示STT是导致CPSP发生的重要机制之一。

除STT外，丘脑也是疼痛传递的中继站，而 CPSP 是丘脑病变的常见并发症。丘脑卒中通常涉及多个核团，然而具体哪个核团在CPSP的发生中发挥主要作用仍存在争议^[13]。目前常用的CPSP动物模型将Ⅳ型胶原酶注射至SD大鼠丘脑的腹后外侧核中^[14]，丘脑出血后7 d内，动物行为学表现为后肢的机械性痛觉过敏及对侧的热痛觉过敏，而被活化的神经胶质细胞包围的神经元可能促成了神经性疼痛，这有助于CPSP的神经病理学及治疗学研究。由丘脑局灶性出血引起的中枢性NP模型正逐渐成为CPSP研究的基石。

3.2 中枢脱抑制

1911年，Head和Holmes提出“脱抑制学说”，并指出影响外侧丘脑的任何病变均会阻碍外侧和内侧丘脑之间的抑制传递，导致内侧丘脑神经元过度激活，从而使疼痛感觉增强^[15-16]。随后修订的热觉脱抑制理论指出，通过VPL与岛叶皮质连接的外侧脊髓丘脑皮质投射神经元的损伤进一步导致丘脑内侧投射至扣带回皮质区域的脱抑制^[1]，其可干扰外侧脊髓丘脑的冷觉信号传导通路，增强对低温的反应。

3.3 中枢敏化

当谷氨酸盐与NMDA受体(N-甲基-D-天冬氨酸受体)结合增加，致使易化和抑制失衡，促进丘脑或大脑皮质神经元兴奋性增加，进而导致细胞内Ca²⁺浓度上升引起自发性疼痛，构成中枢敏化^[17]。

2017年IASP将中枢敏化更名为“伤害可塑性疼痛”，指没有证据表明存在实际的组织损伤却导致外周伤害性感受器激活，或没有证据表明存在疾病或躯体感觉系统损伤却导致疼痛。这一更改以涉及CNS的疼痛感觉通路变化后出现的超敏反应形式来定义，提示CNS中疼痛通路的失调与中枢敏化具有相同含义。

Gritsch等^[18]在一项基于小鼠实验的研究中指出，外侧丘脑的过度兴奋与GABA受体抑制功能障碍和电压依赖性Ca²⁺通道（VOC）表达下降有关，并导致中枢性疼痛。此外，CPSP自发性疼痛的发生还与脑可塑性变化有关，而脑可塑性变化则与丘脑皮质区深层神经元的过度兴奋有关。

3.4 神经递质失衡

疼痛信号传递受CNS中各种神经递质的影响。近年来，越来越多的研究者开始探究神经递质和炎症因子在CPSP中的作用。疼痛信号的正常传递依赖于躯体感觉系统中兴奋性神经递质和抑制性神经递质之间的平衡。研究发现，抑制性神经递质如甘氨酸、GABA(γ-氨基丁酸)、5-羟色胺(5-HT)和内源性阿片类物质可抑制STT。而兴奋性神经递质如谷氨酸盐在神经损伤部位的释放则可造成局部神经元过度兴奋。

在脊髓水平，Na⁺和Ca²⁺通道受肽类激素如胆囊收缩素和P物质影响，而K+通道通过维持静息膜电位在调节神经兴奋性中发挥重要作用。神经肽也在不同水平参与疼痛发生机制。DH中的降钙素基因相关肽(CGRP)在中枢和外周神经系统中的释放使得细胞内Ca²⁺浓度升高，导致神经元兴奋性增强。P物质、神经激肽A和B分别作用于G蛋白偶联受体（如神经激肽1型、2型和3型），诱导兴奋作用。前列腺素则能够提高P物质、CGRP、血清素和缓激肽水平，补充疼痛致敏作用^[12]。

3.5 神经胶质细胞机制

小胶质细胞是胶质细胞的一种亚型，在CNS中作为默认巨噬细胞存在，并在稳态受到干扰时被激活。存在于小胶质细胞上的P2嘌呤能受体可辅助巨噬细胞活化，而活化的小胶质细胞可释放大量炎症介质。诸多研究表明，出血后丘脑 VPL内小胶质细胞活化，P2受体家族亚型P2X7表达上调，并特异性释放白细胞介素（IL）-1β^[19]，触发附近区域的谷氨酸盐释放^[20]。

此外，小胶质细胞和星形胶质细胞在CPSP模型中被高表达的P2受体亚型P2X4激活，并通过p38丝裂原活化蛋白激酶磷酸化介导脑相关神经营养因子(BDNF)和细胞因子的释放^[21]。BDNF与原肌球蛋白受体激酶B (TrkB) 受体的结合增强可激活Na-K-Cl协同转运蛋白NKCC、抑制K-Cl协同转运蛋白KCC2^[20,22]，影响细胞内外Cl^-浓度，从而降低GABA的超极化作用。

另有研究发现，卒中发生后，脊髓中的神经胶质细胞被激活。丘脑出血后触发的小胶质细胞-星形胶质细胞活化可介导趋化因子——基质细胞衍生因子1(SDF1)的释放，SDF1与其受体 CXCR4结合后通过缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在 CPSP的发生发展中发挥作用，从而形成神经胶质细胞-神经元和神经胶质-胶质细胞内的正反馈信号，并导致炎症介质的产生^[23]。

丘脑出血后，非受体酪氨酸激酶(Fgr)表达增加，通过NF-κB和ERK1/2信号通路介导丘脑小胶质细胞释放TNF-α, 从而引起对疼痛的长期超敏反应，包括痛觉过敏和对侧机械性异常性疼痛^[24]。最新研究表明，小胶质细胞活化和增殖是通过嘌呤能受体(P2X)、SDF1-CXCR4和NF-κB-ERK1/2信号通路介导CPSP的发生^[25]。

缺血后卒中疼痛模型中，脊髓高迁移率族蛋白1(HMGB1)和调节NOS信号的酶蛋白N(G), N(G)-二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶1(DDAH1)的表达增加导致双侧颈动脉闭塞(BCAO)^[26]。HMGB1是一种非组蛋白核蛋白，在调节基因转录中起关键作用。其可通过TLR4或RAGE信号通路加剧炎症和疼痛。

NO合酶与神经性疼痛的发展有关，DDAH1的升高可能通过增强NO合酶信号参与CPSP的发生^[27]。对BCAO小鼠的脊髓和背根神经节(DRG）进行的蛋白质组学研究显示，DDAH1水平发生改变，提示NO合酶信号在卒中后炎症反应中发挥一定作用^[28]。

3.6 疼痛网络重塑

多项研究显示，CPSP发生涉及复杂的网络重组过程，而非简单的局灶性抑制或过度兴奋。在病变发生后的几天内，伴随着慢性疼痛的发展，丘脑腹侧后外侧核神经元的基线兴奋性和异常爆发放电增加^[29]。人类功能性成像研究表明，无论是在静息状态还是在对诱发性疼痛的反应中，大脑网络中的活动在具有和不具有中枢疼痛的个体之间是不同的^[30]。

这些结果表明，大脑适应性过程诱导自发性节律失常或过度兴奋的神经活动模式，从而导致慢性疼痛，并可能由丘脑驱动。且随着CPSP的发展，人体多个脑区包括颞叶、顶叶和额叶灰质发生结构变化^[30-32]。

4 鉴别诊断

由于CPSP的明确诊断比较困难，需结合患者病史、临床检查、感觉测试和CNS病变的神经影像检查结果。卒中史应通过 CT或MRI影像检查显示病变的类型、位置和大小，并排除导致其他疼痛的中枢病因，如多发性硬化、脊髓空洞症、转换障碍、颈椎间盘突出等。疼痛病史的收集应包括疼痛发作的诱因、疼痛程度、是否存在感觉障碍或触发性疼痛，并要求患者指出疼痛区域。临床检查应包括感觉测试，以确认感觉异常的存在，但也应辅助排除其他原因导致的疼痛。

CPSP的诊断需满足以下标准^[1]：

此外，以下标准也可支持CPSP的诊断^[1]：

5 临床治疗

CPSP的临床治疗效果远不如周围神经病理性疼痛。临床上多综合采用药物治疗和非药物治疗，其中药物治疗仅对部分患者有一定的缓解作用，而非药物治疗可避免药物治疗产生的耐受性和依赖性问题，具有广泛的临床应用前景。

5.1 药物治疗

5.1.1 抗抑郁药

三环类抗抑郁药(TCA)阿米替林被认为是CPSP的一线治疗药物，推荐剂量为75 mg/d^[33]。TCA的不良反应包括口干、便秘、尿潴留和心脏副作用（如体位性低血压和心律失常）。因此，应全面监测老年患者卒中后TCA的使用情况^[33]。其他药物如去甲替林可治疗神经性疼痛，但其对CPSP的疗效尚不清楚。

选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)氟伏沙明每日剂量125 mg经证实对CPSP患者有效；选择性5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)对多种慢性疼痛综合征有效，但尚无针对CPSP的研究。此外，文拉法辛、米那普仑和度洛西汀在减轻疼痛方面可能比SSRI更有效，副作用比TCA更少^[34]。

5.1.2 抗惊厥药

加巴喷丁和普瑞巴林被认为是治疗CPSP的二线药物，但相关临床试验较少。一项前瞻性观察性研究发现，接受加巴喷丁600 mg/d治疗1个月后，CPSP患者的NRS疼痛评分降低^[35]。随机对照试验表明，连续服用加巴喷丁3 d（剂量为900 mg/d），逐渐增至2400 mg/d并无显著的治疗效果。

在此过程中，最常见的不良反应为轻中度眩晕和嗜睡^[36]。对于无法承受较高剂量TCA患者来说，抗惊厥药被认为是一种可供选择的替代药物。单一药物可能无法有效缓解中枢性NP。将加巴喷丁或普瑞巴林与抗抑郁药物联合应用，可在缓解疼痛的同时减小每种药物剂量，从而减少不良反应。

5.1.3 阿片类镇痛药

与其他阿片类药物不同，曲马多在治疗神经性疼痛方面具有明显效果，已被欧洲神经科学学会联合会（FENS）建议作为不同类型NP的治疗选择之一。其他阿片类药物仅在较高剂量下有效，并易出现不良反应。曲马多的疗效可能从其SNRI特性延伸而来，可用于治疗各种NP疾病，副作用主要包括癫痫发作、与5-HT药物联用时的5-HT综合征以及老年患者意识模糊，但在治疗剂量下未观察到药物依赖^[33]。

5.1.4 其他药物

鞘内注射巴氯芬可有效减轻卒中引起的中枢疼痛，且不良反应较轻。一项针对16例由脑卒中或脊髓损伤引起疼痛的患者研究发现，注射利多卡因5 mg/kg持续30 min可显著减轻其中10例CPSP患者的疼痛症状^[33]。氯胺酮作为非竞争性的NMDA受体阻断剂，也被用于缓解由脊髓损伤引起的中枢性NP症状。

5.2 非药物治疗

在药物治疗难以缓解的CPSP患者中，侵入性或非侵入性治疗方式包括重复性经颅磁刺激(rTMS)、运动皮质电刺激(MCS)、经颅直流电刺激(tDCS)、深部脑刺激(DBS)、外周神经阻滞和运动疗法等。

5.2.1 rTMS

rTMS是一种非侵入性治疗方法，将磁性线圈刺激器施加到颅骨并刺激特定的皮层区域，可治疗各种神经和精神疾病^[37]。一项针对CPSP患者进行的功能MRI研究显示，接受rTMS治疗的患者次级躯体感觉皮层(S2)、脑岛、前额叶皮层和壳核的活性显著降低^[38]。一项荟萃分析显示，rTMS在中枢NP中的治疗作用比外周起源的NP更有效^[39]。

多项研究调查了rTMS对CPSP的镇痛效果，结果显示多次干预和较长的干预时间可使止痛效果持续更长时间^[40-41]。一般在初级皮层进行rTMS可使疼痛缓解时间增加2~3周，且无明显不良反应^[42]。目前仍需大样本及延长随访时间的研究，以明确rTMS对CPSP的长期缓解效果。

5.2.2 MCS

MCS 是一种侵入性手术治疗方式，通过抑制丘脑、调节岛叶及扣带皮层等改变与情绪成分相关的疼痛传导通路^[11]。有研究显示，MCS仅在脊髓丘脑皮层通路完整的情况下才能达到有效的疼痛治疗，并且其治疗效果与精准定位和精确的程序化刺激规范直接相关^[16]。

5.2.3 tDCS

tDCS是一种非侵入性脑刺激技术，通过向头皮释放微弱的电流以刺激神经网络相关区域的活动，同时，刺激可选择性地影响局部脑区的Na⁺和Ca²⁺通道活性^[43]。研究显示，tDCS 通过调节参与疼痛感知的特定脑区，对疼痛有短期影响^[44]。然而，对于CPSP的长期治疗效果仍需进一步探索。

5.2.4 DBS

DBS 是一种神经外科手术方法，通过钻孔将深刺激电极插入目标大脑区域，进而连接到脉冲发生器，并且可以控制幅度及脉冲频率^[34]。DBS主要靶向作用于中脑导水管周围或第三脑室周围灰质以及丘脑，是一种治疗神经系统疾病和难治性疼痛综合征的方法，然而目前DBS缓解疼痛的机制尚不清楚。多项研究显示，DBS可以缓解CPSP^[45-46]，或可作为永久植入的一个进展性指标。

6 小结

卒中患者CPSP的发生率较高。目前，单一药物在CPSP患者治疗中很难获得较好疗效，应考虑联合用药。对于药物治疗无效者，可考虑采用非侵入性或侵入性非药物治疗方法。增强对CPSP的认识，有助于临床对CPSP的早期诊断和及时治疗，以提高患者的生活质量。

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