Br J Cancer：三种靶向HER2的酪氨酸激酶抑制剂的比较分析
2021-01-28 xiaozeng MedSci原创
ERBB2/HER2（表皮生长因子2）基因在癌症中经常被扩增或出现突变。既往研究已证实了在乳腺癌和其他癌症中HER2的基因扩增以及蛋白质的过表达，并已开发及批准了许多靶向HER2的疗法。
ERBB2/HER2（表皮生长因子2）基因在癌症中经常被扩增或出现突变。既往研究已证实了在乳腺癌和其他癌症中HER2的基因扩增以及蛋白质的过表达，并已开发及批准了许多靶向HER2的疗法。
目前靶向HER2的疗法可大致分为三类：赫赛汀（曲妥珠单抗，Herceptin）和帕妥珠单抗（Perjeta）；曲妥珠单抗emantasine（美坦新，T-DM1，Kadcyla）与曲妥珠单抗deruxtecan（德鲁替康，DS-8201，Enhertu）的药物-药物结合物；小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。
其中，三种靶向HER2的TKIs，拉帕替尼（lapatinib，Tykerb / Tyverb）、来那替尼（neratinib，Nerlynx）和图卡替尼（tucatinib，Tukysa）目前已获得FDA批准，用于治疗HER2+阳性乳腺癌。这些药物都是口服的，并且靶向HER2的激酶结构域。
靶向HER2的TKIs的细胞分析
目前关于TKI临床前疗效的直接比较仅限于小规模的研究。随着可用于一线治疗难治性的HER2+乳腺癌的治疗方法的增多，因此急需了解和区分临床认可的相关TKI因素。并通过鉴定新的生物学标志物来定义有益的患者人群。
在该研究中，研究人员共采用了115个癌细胞系直接比较了三种TKI的抗增殖作用。并通过对具有突变、基因拷贝数和表达数据的药物反应谱进行了交叉分析，以鉴定出新的TKI反应/耐药标记。
乳腺癌细胞系的给药反应
结果显示，三种TKI对HER2扩增的乳腺癌模型均有效。来那替尼（neratinib）表现出最强的活性，其次是图卡替尼（tucatinib），最后是拉帕替尼（lapatinib）。在HER2突变和EGFR突变的细胞中来那替尼活性最强。进一步的研究显示，HER2、VTCN1、CDK12和RAC1的高表达与三种TKI的反应相关。而DNA损伤修复相关基因的表达与TKI的抗性相关。BRCA2突变与来那替尼和图卡替尼的反应相关，而ATM、BRCA2和BRCA1的高表达则与来那替尼的耐药性相关。
综上，该研究结果显示，来那替尼是HER2扩增、突变和EGFR突变细胞系的最有效的TKI治疗药物。该研究也为靶向HER2的组合疗法的开发提供了相关潜在的耐药机制。
原始出处：
Conlon, N.T., Kooijman, J.J., van Gerwen, S.J.C. et al. Comparative analysis of drug response and gene profiling of HER2-targeted tyrosine kinase inhibitors. Br J Cancer (21 January 2021).
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