HIP-ALK重排肺腺癌经治后继发BRAF V600E突变和ALK点突变，最终获益布格替尼

HIP1-ALK是ALK重排NSCLC中相对罕见的融合类型。目前有关ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的耐药机制以及有关HIP1-ALK重排肺癌治疗策略疗效的研究有限。本文报道了一名患有HIP1-ALK重排肺腺癌的 18 岁男性患者，在ALK TKI治疗后继发BRAF V600E和ALK V1180L突变，而BRAF联合MEK抑制剂的治疗方案无效。布格替尼在细胞毒性药物化疗后有效。对于携带罕见ALK重排变异、并在ALK TKI治疗后获得性耐药的肺癌患者，亟需开发有效的治疗方法。

背 景

ALK重排融合存在于 3%-8% 的NSCLC中，已报道了 90 多种罕见的ALK融合伴侣。虽然EML4-ALK融合占大多数，但HIP1-ALK融合的发生率比其它非EML4-ALK融合伴侣相对较高。然而，有关ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在HIP1-ALK重排肺癌中的疗效和耐药机制的数据有限。本文报告了一名患有HIP1-ALK重排肺癌的 16 岁男性病例，在接受ALK TKI治疗后检测到BRAF V600E突变和ALK V1180L突变。

病 例

患者男，16 岁，无相关病史，主诉呼吸困难就诊于日本神户大学医学院呼吸内科，诊断为晚期肺腺癌（cT3N0M1a，IVA期），并伴有右肺中叶肿块、右侧胸腔积液和心包积液。由于病情紧急，在获得致癌驱动变异的结果之前，使用了卡铂联合白蛋白结合型紫杉醇作为一线治疗。经过一个疗程的化疗后，福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的肿瘤样本免疫组化结果显示患者为ALK阳性，并开始使用阿来替尼作为二线治疗。阿来替尼的最佳治疗反应是部分缓解（PR，基于RECIST v1.1标准）。14 个月后心包积液增加，开始洛拉替尼三线治疗。洛拉替尼的最佳治疗反应是疾病稳定（SD）。5 个月后观察到心包积液进一步增加，需要进行心包引流。使用Oncomine Precision Assay对心包积液进行下一代测序（NGS）检测，结果显示HIP1-ALK融合（H30:A20）、BRAF V600E（VAF 13.56%）和ALK V1180L突变（VAF 11.92%）。对初诊样本使用Oncomine Dx Target Test进行NGS检测，没有发现ALK融合基因、ALK突变或BRAF V600E。开始达拉非尼联合曲美替尼四线治疗 1 个月后，心包积液再次加重，并观察到肺右中叶肿块增大。随后，开始接受卡铂联合紫杉醇作为五线治疗。6 周后随着心包积液的增加，患者开始接受卡铂联合培美曲塞和贝伐珠单抗的六线治疗。最好的治疗反应是疾病稳定（SD）。7 个月后出现腹胀和腹水增加。腹水细胞学检查显示存在恶性细胞。开始接受布格替尼七线治疗，一周内腹胀得到改善，两个月后CT扫描观察到腹水减少。图 1 说明了患者的临床病程。

▲图1 患者治疗史和检测结果汇总

讨 论

正如本文案例中所观察到的，HIP1-ALK存在于年轻人和非吸烟群体中。尽管有几项研究强调了克唑替尼的有效性，但关于阿来替尼治疗HIP1-ALK重排肺癌有效性的研究有限。已报道HIP1-ALK的五种变异形式，H30:A20是其中一种。ALK TKI的有效性会因不同的HIP1-ALK变异形式而有所差异。阿来替尼对HIP1-ALK（H30:A20）有效，无进展生存期超过 19 个月，而克唑替尼的反应较差。在本文患者中，阿来替尼有效，无进展生存期为 14 个月。

多项研究已确定ALK点突变和AKAP9-BRAF融合是HIP1-ALK患者中克唑替尼的耐药机制。然而，据研究人员所知，尽管EML4-ALK重排肺癌中已有获得性耐药的报道，但尚无有关BRAF V600E或ALK V1180L突变作为HIP1-ALK中ALK TKI耐药机制的研究。在本文病例中，BRAF V600E和ALK V1180L突变在诊断时呈阴性，而在接受阿来替尼和洛拉替尼后检测到。这表明BRAF V600E和ALK V1180L突变是ALK TKI的耐药机制。初诊样本中未能检测到HIP1-ALK融合是由于Oncomine Dx Target Test无法检测到HIP1-ALK变异（H30:A20）。尽管治疗前组织样本的免疫组化检测呈ALK阳性，但治疗前样本的NGS检测未发现HIP1-ALK被认为是一种局限，这是由于治疗前后样本检测所用的试剂盒不同。研究人员使用心包积液进行NGS检测来鉴定分子状态。据报道，使用胸水样本中的cfDNA（游离DNA）进行NGS的分子诊断的准确性与活检样本相当，且高于血浆cfDNA。对恶性肿瘤患者的体腔积液进行分子检测可以提供有用的治疗信息。尽管在常规临床实践中可能难以执行，但治疗过程中进行多次NGS检测对于识别耐药机制和最佳序贯治疗是可取的。

BRAF联合MEK抑制剂治疗无效。Shi等人报道称，在患者来源的异种移植小鼠模型中，ALK TKI、BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的组合可有效对抗因BRAF V600E突变导致的ALK TKI耐药。单独使用ALK TKI、不使用ALK TKI而仅使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂均无效。另一项研究报告称，针对BRAF V600E突变，使用恩沙替尼和达拉非尼治疗后，在 EML4-ALK重排肺癌中检测到了阿来替尼治疗后的情况；然而，由于严重的不良事件，治疗被终止。需要进一步研究来解决BRAF V600E作为ALK TKI耐药机制的问题。此外，大多数研究都集中在EML4-ALK上，是否可以应用于ALK重排肺癌的罕见变异，包括HIP1-ALK，还需要验证。在本文患者对阿来替尼和洛拉替尼产生耐药性后，布格替尼仍然有效。尽管在给予布格替尼之前没有立即评估基因变异情况，但布格替尼可能对HIP1-ALK重排肺癌中的获得性ALK V1180L点突变有效。只有一项研究报告了克唑替尼治疗HIP1-ALK重排肺癌后，布格替尼对获得性ALK突变的疗效。这项研究在分子动力学模拟中揭示了布格替尼与获得性ALK突变（Q1146K/L1152V）的结合亲和力增加。

BRAF V600E和ALK V1180L突变被确定为HIP1-ALK重排NSCLC中ALK TKI的耐药机制。BRAF和MEK抑制剂联合治疗无效。积累有关耐药机制和序贯治疗的数据有助于更好地了解耐药机制并制定携带罕见变异的ALK重排NSCLC的治疗策略。

参考文献：

Ogimoto A, Katsurada N, Yatani A, Mimura C, Yamamoto M, Tachihara M. HIP1-ALK–rearranged lung cancer in a young adult with BRAF V600E mutation detected after ALK tyrosine kinase inhibitor therapy: a case report. JTO Clin Res Rep. 2024;5:2024;5:100612.