【论著】大血管闭塞性急性缺血性卒中血管成功再通后恶性脑水肿的相关影响因素分析

摘要:目的 分析大血管闭塞性急性缺血性卒中(AIS-LVO)血管成功再通后恶性脑水肿的相关影响因素｡ 方法 回顾性连续纳入安徽医科大学附属安庆医院国家脑卒中高级中心2020年4月至2022年10月经血管内治疗并实现早期血管内成功再通[改良脑梗死溶栓(mTICI)分级≥ 2b级]的前循环AIS-LVO患者114例,依据术后72 h内是否发生恶性脑水肿,将所患者分为恶性脑水肿组(40例)和无恶性脑水肿组(74例)｡采用单因素分析方法分析两组患者的一般资料(年龄､性别､吸烟､饮酒)､既往病史(高血压病､糖尿病､高脂血症､高尿酸血症､高同型半胱氨酸血症､心房颤动､卒中病史)､入院收缩压､入院舒张压､入院美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分､术前NIHSS评分､桥接治疗､发病至入院时间､发病至成功再通时间､急性卒中Org 10172 治疗试验(TOAST)分型､闭塞血管､侧支循环､首过效应以及实验室检查[外周血白细胞计数(WBC)､外周血中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值(NLR)],将差异有统计学意义(P < 0.05)的变量纳入多因素Logistic回归模型,筛选出独立影响因素,以受试者工作特征(ROC)曲线评估模型效果,通过随机森林图评估各影响因素对恶性脑水肿发生的重要性｡ 结果 与无恶性脑水肿组比较,恶性脑水肿组患者在心房颤动､入院NIHSS评分､术前NIHSS评分､外周血NLR､TOAST分型､闭塞血管､侧支循环不良､首过效应等方面差异均有统计学意义(均P < 0. 05)｡多因素Logistic回归模型分析提示,术前高NIHSS评分(OR = 1. 124,95% CI:1.011 ~ 1. 249,P = 0. 030)､高外周血NLR(OR=1.124,95% CI:1. 031 ~1.225,P = 0.008)､侧支循环不良(OR = 4.408,95% CI:1.595 ~ 12. 184,P = 0.004)､非首过效应(OR=3.847,95% CI:1.444~10.251,P = 0. 007)是血管内治疗后恶性脑水肿的独立危险因素｡回归模型ROC曲线下面积为0.846(95% CI:0. 770 ~ 0.921,P < 0.01),敏感度82. 5%,特异度79.7%,Hosmer-Lemeshow拟合优度检验χ2 = 11. 866(P = 0. 157),模型效果良好｡随机森林图提示血管内治疗后影响恶性脑水肿因素的重要性排列依次为外周血NLR､术前NIHSS评分､侧支循环不良､非首过效应｡ 结论 术前NIHSS评分､外周血NLR､侧支循环､首过效应是血管内治疗后恶性脑水肿的独立影响因素,提示炎性反应对恶性脑水肿形成有一定的作用｡

大血管闭塞性急性缺血性卒中(acute ischemic stroke due to large vessel occlusion,AIS-LVO)有较高的致死率､致残率｡血管内治疗是AIS-LVO 早期血管再通的有效途径,可恢复血流,改善缺血半暗带,改善神经功能缺损,使大多数AIS-LVO 患者获益｡然而,尽管有部分患者早期血管内治疗获得血管成功再通,但仍有患者预后不良,甚至出现死亡,其中恶性脑水肿是不良预后的重要影响因素之一｡恶性脑水肿的恶性病程可导致神经系统迅速恶化,并伴有大量脑肿胀,使中线移位､脑疝及死亡｡血管内治疗再灌注与恶性脑水肿之间的关系机制尚不明确,血管内治疗虽然可实现早期血管成功再通,但也可能触发脑水肿形成的病理生理反应,再灌注与脑水肿的关联日益引起临床重视,恶性脑水肿降低了血管内治疗的获益风险比｡

本研究纳入前循环AIS-LVO患者,采用以机械取栓为主的多模式血管内介入治疗实现早期血管成功再通,探讨血管再通后发生恶性脑水肿的影响因素,以供临床早期预测恶性脑水肿发生,并及时采取去骨瓣减压术等相应治疗策略,以改善患者的临床预后｡

1 对象与方法

1. 1 对象

回顾性连续纳入安徽医科大学附属安庆医院国家脑卒中高级中心2020 年4 月至2022 年10 月收治的前循环AIS-LVO患者114 例,其中男64 例,女50例;年龄34 ~ 93岁,平均(69 ± 13)岁｡

纳入标准:(1)年龄≥ 18 岁;(2)发病时间24 h内;(3)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》的诊断标准,以《中国急性缺血性脑卒中早期血管内介入诊疗指南2018》为依据指导取栓治疗;(4)DSA明确为前循环大血管闭塞,且为责任血管;(5)入院时头部CT无颅内出血｡

排除标准:既往卒中病史且遗留神经功能缺损症状较重[改良Rankin量表(mRS)评分> 2分];既往慢性炎性反应疾病,长时间使用皮质类固醇治疗;入院前1个月内发生重大创伤或大手术事件;血管内治疗术后72 h 死亡且无影像学证实为恶性脑水肿;术后90 d无随访数据以及术后90 d内因其他疾病导致死亡｡

1. 2 方法

1. 2. 1 资料收集:收集患者的一般资料､临床资料以及影像学资料,包括性别､年龄､既往史(高血压病､糖尿病､高脂血症､高尿酸血症､高同型半胱氨酸血症､心房颤动及卒中病史)､吸烟､饮酒､入院收缩压､入院舒张压､入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分､术前NIHSS 评分,桥接治疗､发病至入院时间(onset to door time,ODT)､发病至成功再通时间(onset to recanalization time,ORT)､急性卒中Org 10172 治疗试验(trial of Org 10172 in acute stroke treatment,TOAST)分型､闭塞血管､侧支循环､首过效应等｡实验室检查:入院24 h内血常规,包括白细胞计数､中性粒细胞计数､淋巴细胞计数,计算中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)｡影像学检查包括入院时头部CT或MRI 及术中DSA 和术后头部CT或MRI等｡

1. 2. 2 早期血管内介入治疗:114 例患者入院后,在时间窗内有静脉溶栓适应证者积极予以溶栓,同时启动桥接治疗;时间窗超过6 h的患者在严格的影像学评估下符合“应用扩散加权成像或CT灌注成像联合临床不匹配对醒后卒中和晚就诊卒中患者使用Trevo装置行神经介入治疗(DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo,DAWN)研究”或者“缺血性卒中影像学评估后血管内治疗3(endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke 3,DEFUSE3)研究”入组标准者直接进行急诊血管内介入治疗｡114例患者均采用局部麻醉方式,股动脉穿刺采用改良Seldinger穿刺技术,穿刺成功后进行DSA,评估血管路径､闭塞血管､侧支循环等｡造影评估结束后依据患者闭塞血管解剖､路径等采用不同的机械取栓方式,包括:直接抽吸(a direct aspiration first pass thrombectomy,ADAPT)技术､抽吸联合支架取栓[支架-抽吸取栓 (aspiration and stent-retriever thrombectomy, Solumbra) 技术､Solitaire取栓支架联合中间导管抽拉取栓(Solitaire FR with intracranial support catheter for mechanical thrombectomy,SWIM)技术]以及其他血管内治疗方式等｡

1. 2. 3 影像学观察指标评估及神经功能评估:所有患者血管内治疗术后24 h常规复查头部CT,有神经功能恶化者术后72 h复查头部CT或MRI｡恶性脑水肿定义:取栓术后72 h影像学上出现占位效应,中线移位> 5 mm,且临床表现有神经功能恶化(NIHSS评分≥2 分)｡符合恶性脑水肿诊断标准患者积极脱水降颅压,并在家属同意下行去颅骨瓣减压手术｡将所有入选患者依据恶性脑水肿发生情况分为恶性脑水肿组(40例)和无恶性脑水肿组(74例)｡

首过效应定义:Zaidat等首次定义首过效应,即取栓装置单次通过闭塞血管,且闭塞大血管及其下游区域血管完全重建[改良脑梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction,mTICI)分级3级],而未使用补救治疗措施｡随后的研究在原有定义基础上改良,重新定义首过效应,即取栓装置单次通过闭塞血管,闭塞大血管及其下游区域血流成功再通(mTICI分级2b ~ 3 级)或者完全再通(mTICI分级3 级)｡术中DSA评估闭塞血管及侧支循环,并依据美国介入和治疗放射学协会/介入放射学协会(American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology/ Society of Interventional Radiology, ASITN / SIR)对脑血管侧支循环的评分标准,分为侧支循环不良(0 ~ 2分)与侧支循环良好(3 ~ 4分)｡脑血管再通的评估以mTICI分级为依据,分为0､1､2a､2b､3级,mTICI分级≤ 2a级为非成功再通,mTICI分级≥2b级为成功再通｡神经功能评估:(1)入院时及术前NIHSS评分,患者入院后及时由首诊医师进行NIHSS评分,术前NIHSS评分由急诊介入团队医师评估｡(2)术后90 d神经功能评估:急诊取栓术后90 d门诊随访或者电话随访,以mRS评分评估术后90 d预后,mRS评分≤ 2分定义为功能独立,mRS评分> 2分定义为非功能独立｡

1. 3 统计学分析

应用SPSS 24. 0 软件联合R 语言(R4. 2. 2 版本)分析数据｡恶性脑水肿组与无恶性脑水肿组计量资料采用Shapiro-Wilk 检验进行正态性分析,符合正态分布的计量资料以x- ± s表示,组间比较采用t检验;不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用非参数秩和检验(Mann-Whitney 检验)｡计数资料以率或构成比[例(%)]表示,组间比较采用Pearson χ2 检验或Fisher确切概率法｡将两组差异性比较有统计学意义的指标(P < 0.05)进行Collinearity 共线性诊断,容忍度小于0.1或方差膨胀因子大于10表示存在共线性,排除共线性后纳入多因素Logistic回归模型,分析恶性脑水肿发生的独立影响因素｡应用R语言绘制恶性脑水肿发生的独立影响因素的列线图,可视化展现恶性脑水肿发生概率,并以受试者工作特征(receiver operating curve,ROC)曲线(C指数)评估模型效果｡建立随机森林模型,通过交叉验证,计算最低误差率,得到最优树数,再据此创建一个随机森林,根据每个变量对应随机森林基尼指数(Gini index)的减少值对变量的重要性进行排序,值越大,变量越重要｡

2 结果

2. 1 恶性脑水肿组与无恶性脑水肿组一般资料､临床资料及预后比较

114 例患者中,术后发生恶性脑水肿40 例(35 . 1 %)｡与无恶性脑水肿组相比,恶性脑水肿组患者在年龄､性别､吸烟､饮酒､卒中病史､高血压病､糖尿病､高脂血症､高尿酸血症､高同型半胱氨酸血症､入院收缩压､入院舒张压､外周血WBC､桥接治疗､ODT､ORT等方面差异均无统计学意义(均P >0. 05)｡在心房颤动､入院NIHSS评分､术前NIHSS评分､外周血NLR､TOAST 分型､闭塞血管､侧支循环不良､首过效应等方面差异均有统计学意义(均P < 0.05)｡恶性脑水肿组患者术后90 d 神经功能独立(mRS评分≤2分)患者比例低于无恶性脑水肿组,术后90 d病死率高于无恶性脑水肿组,差异均有统计学意义(均P < 0. 05)｡见表1｡

2. 2 恶性脑水肿的相关危险因素分析

将恶性脑水肿和无恶性脑水肿两组一般资料及临床资料差异性比较结果中P < 0. 05的变量(心房颤动､入院NIHSS 评分､术前NIHSS 评分､外周血NLR､TOAST分型､闭塞血管､侧支循环不良､首过效应)进行Collinearity诊断,排除多重共线性后最终将术前NIHSS评分､外周血NLR､TOAST分型､闭塞血管､侧支循环不良､首过效应纳入多因素Logistic回归模型,对分类变量进行哑变量设置(TOAST分型:大动脉粥样硬化型赋值为“1”,心源性栓塞型赋值为“2”,其他明确病因或不明原因型赋值为“3”;侧支循环:良好赋值为“1”,不良赋值为“2”;首过效应:是赋值为“1”,非赋值为“2”,“1”作为参照变量),通过逐步向后法分析,结果表明,术前高NIHSS评分､高外周血NLR､侧支循环不良､非首过效应为血管内治疗后脑水肿的独立危险因素(均P <0.05)｡见表2｡

2. 3 恶性脑水肿的相关危险因素评估

ROC曲线分析结果显示,术前NIHSS 评分､外周血NLR､侧支循环不良､非首过效应的曲线下面积分别为0. 690､0. 751､0. 697､0.680,各敏感度､特异度见表3｡

2. 4 列线图构建和模型效果评估

基于多因素Logistic 回归分析结果,将术前NIHSS评分､外周血NLR､侧支循环､首过效应通过R语言构建列线图,可视化地展现恶性脑水肿发生的风险概率｡ROC曲线分析结果显示,回归模型曲线下面积为0. 846(95% CI:0. 770 ~0. 921,P <0. 01),敏感度82. 5%,特异度79.7%,Youden指数0. 622,截断值0. 323｡模型Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验χ2= 11.866(P = 0. 157),提示模型构建效果较好｡见图1,2｡

2. 5 评估各独立影响因素对恶性脑水肿发生风险的权重

将Logistic回归模型筛选出的独立影响因素(术前NIHSS评分､外周血NLR､侧支循环不良､非首过效应),通过R语言绘制随机森林图,提示变量对恶性脑水肿的重要性排列如下,外周血NLR >术前NIHSS评分>侧支循环不良> 非首过效应｡见图3,4｡

3 讨论

恶性脑水肿是大血管闭塞成功再通后卒中预后不良的危险因素,有资料显示,缺血性卒中患者恶性脑水肿的发生率为10% ~78%,其中由恶性脑水肿导致的病死率高达80%｡本研究共纳入114 例前循环AIS-LVO患者,均急诊血管内治疗后实现血管成功再通(mTICI≥ 2b 级),40 例发生恶性脑水肿,占35. 1%,其中22 例于术后90 d 内死亡,可见恶性脑水肿是血管内治疗术后严重并发症之一｡本研究基于多因素Logistic 回归模型分析发现,术前NIHSS评分､外周血NLR､侧支循环､首过效应等因素是前循环AIS-LVO 介入治疗血管成功再通后发生恶性脑水肿的独立影响因素｡

NIHSS评分是评估神经功能缺损的一个重要临床指标,本研究中较高术前NIHSS评分是血管内治疗后恶性脑水肿形成的独立危险因素,截断值为16分,敏感度72. 5%,特异度63. 5%,与以往的研究一致｡NIHSS评分越高,可能意味着较大的梗死核心,甚至恶性脑动脉梗死,加重脑水肿｡前循环卒中恶性脑水肿预测评分(enhanced detection of edema in malignant anterior circulation stroke,EDEMA)是美国用于预测中重度大脑半球卒中患者潜在致命的恶性脑水肿的评分工具,国内研究者在此基础上加入NIHSS评分项目,以更好地预测卒中后恶性脑水肿｡

NLR是一种炎性生物标志物,当缺血性卒中发生时,在炎性反应的早期阶段,中性粒细胞在缺血区域聚集,通过释放炎性介质,损伤血-脑屏障｡相反,淋巴细胞在炎性反应的愈合和修复中发挥重要作用,较低的淋巴细胞计数与梗死体积增加和神经系统恶化相关｡Ferro 等研究指出,NLR 增高表示外周炎性反应活动增强,卒中再灌注治疗后外周炎性反应增强可导致缺血区促炎环境恶化,与更严重的脑水肿相关,24 h内NLR随着恶性脑水肿程度的增加而增加｡本研究通过Logistic回归分析,同样发现NLR是卒中血管内治疗后发生恶性脑水肿的独立影响因素,截断值为6. 714(OR =1. 124,95% CI:1. 031 ~ 1. 225,P = 0. 008)｡研究表明,NLR截断值6. 4与血管内治疗后早期神经功能恶化风险增加显著相关(OR = 1.11,95% CI:1. 04 ~ 1.18,P =0. 001),NLR截断值6. 2与血管内治疗后再灌注失败相关(OR = 1. 11,95% CI:1. 04 ~ 1.19,P =0.001)｡NLR反映了中性粒细胞和淋巴细胞的联合活性,是检测缺血性卒中患者神经炎性反应状态的一个指标,较高的NLR与更严重的炎性反应程度相关,可导致较差的神经功能预后｡侧支循环是本研究中AIS-LVO患者血管内治疗后发生恶性脑水肿的另一独立影响因素,风险比4.408(95% CI:1. 595 ~ 12. 184,P = 0.004)｡Faizy 等的多中心回顾性研究提示,脑组织侧支循环水平可以预测AIS-LVO患者发病后净摄水量,是脑梗死早期病变中恶性水肿的重要标志物,侧支循环不良,净摄水量增高,脑组织水肿加重,导致更严重的脑缺血性损伤｡另外,侧支循环不良加速缺血半暗带向梗死进展,导致梗死面积扩大,促进恶性脑水肿形成｡

机械取栓装置的更新和新方法的出现加快了血管内取栓过程,首过效应已受到介入团队重视｡首过效应有利于减少血管内皮损伤,缩短取栓时间,减少症状性颅内出血,改善预后｡本研究结果表明,首过效应是AIS-LVO患者血管内治疗后发生恶性脑水肿的独立影响因素,在以往的资料中较少报道,Xu 等对血管内取栓术联合或不联合应用阿替普酶治疗急性卒中(endovascular thrombectomy with or without intravenous alteplase in acute stroke, DIRECT-MT)试验结果研究发现,取栓装置通过次数与恶性大脑中动脉梗死发生独立相关(OR = 1.296,95% CI:1. 085 ~ 1.548)｡可能原因为取栓次数增加引起内皮细胞损伤,导致血-脑屏障破坏,进而引起脑水肿加重和恶性大脑中动脉梗死发生｡

术前NIHSS评分､外周血NLR､侧支循环､首过效应是本研究中AIS-LVO 患者血管内治疗后发生恶性脑水肿的独立影响因素,随机森林分析发现各独立因素对于研究结果的重要性依次为外周血NLR､术前NIHSS､侧支循环不良､非首过效应,可见炎性反应在恶性脑水肿形成机制中发挥重要的作用｡外周血NLR临床上容易及时获取,对于AIS-LVO患者可用于早期初步评估血管内成功再通后恶性脑水肿发生的可能性｡然而,NLR对恶性脑水肿的预测价值是有限的,其ROC曲线下面积为0. 751(95% CI:0. 662 ~ 0. 840,P < 0. 01),敏感度85. 0%,特异度60. 8%,在联合术前NIHSS评分､侧支循环不良､非首过效应等指标后可进一步提高预测的准确性,ROC曲线下面积为0. 846(95% CI:0.770 ~ 0. 921,P < 0. 01),敏感度82.5%,特异度79. 7%｡

本研究存在一定的不足,首先为单中心研究,样本量不够大,可能使试验结果产生偏倚;其次,血管内治疗以机械取栓为主,未具体分析比较各种取栓方式对恶性脑水肿产生的影响｡期待更大的样本进一步分析早期血管内治疗成功再通后恶性脑水肿发生的影响因素,以便临床早期预测及干预｡