Biological Psychiatry：焦虑障碍及其症状的全脑孟德尔随机化研究
2023-12-20 xinogjy MedSci原创 发表于上海
发现了 41 个与 ANX 有遗传相关性的脑 IDPs，有 6 个显示出对 ANX 的遗传推断因果效应。发现了可在大型队列中推广的基因推断效应，有助于了解大脑结构和功能的变化如何导致焦虑症。
焦虑症 （ANX） 是一种精神疾病，其特征是过度和持续的恐惧、恐慌和焦虑情绪 。ANX 是一种公共卫生负担，因为它与残疾、生活质量差、日常功能受损以及与负面身心健康结果的合并症有关。
为了深入了解大脑结构和功能对焦虑症（ANX）的作用，本文利用英国生物库（UKB；N=380,379）、芬兰基因计划（FinnGen Program；N=290,361）和百万退伍军人计划（Million Veteran Program；MVP；N=175,163）中与 3,935 种脑成像衍生表型（IDP）相关的 ANX 全基因组关联研究信息，开展了一项基因信息调查。
利用连锁不平衡得分回归法对 ANX 与脑 IDP 之间的遗传相关性进行分析。使用LDSC计算 ANX 和脑成像表型的遗传力 （h2） 和遗传相关性 （rg）。1000 基因组计划第 3 阶段 提供的欧洲人群被用作 LD 参考面板。
为了研究ANX与脑的关联，采用多种方法和敏感性分析进行了双样本孟德尔随机化（MR）。一般情况下，逆方差加权（IVW）方法因其高统计功效而成为主要方法，但本文将IVW估计值与其他MR方法获得的IVW估计值进行了比较，以评估可能偏差的影响。因为这篇研究使用了宽松的纳入阈值（暴露GWAS p<10-5）为了定义遗传工具变量，应用了MR-RAPS（稳健调整轮廓评分），该评分旨在使用弱工具变量来估计稳健关联。
随后进行了多变量随机分析（MVMR），以区分直接效应和间接效应。最后，使用广义线性模型探讨了大脑 IDPs 与 ANX 症状之间的关联。
Figure 1. Genetic correlation between ANX and brain IDP surviving false discovery rate multiple testing correction in the cross-cohort meta-analysis (FDR q<0.05).
经过错误发现率校正（FDR q<0.05）后，本文发现了 41 个与 ANX 有遗传相关性的脑 IDPs，这些 IDPs 在所调查的数据集（即 UKB、FinnGen 和 MVP）中没有异质性。在这些 IDPs 中，有 6 个显示出对 ANX 的遗传推断因果效应。
Figure 2. Genetically inferred effect of brain IDPs on ANX.
在随后的MVMR分析中，右侧扣带回中后部（rpMCG；β=-0.09，P= 8.01✕10-4）面积缩小和右侧颞前上回（raSTG；β=-0.09，P=1.55✕10-3）灰质体积缩小对焦虑症有直接影响。在焦虑症症状层面的分析中，rpMCG 与 "焦虑最严重时肌肉紧张酸痛 "呈负相关（β=-0.13，P=8.26✕10-6）。
Figure 3. Genetically inferred direct effect of brain IDPs on ANX identified by the multivariable Mendelian randomization analysis (MVMR).
总的来说，本研究利用大规模全基因组数据，通过多种MRI模式评估了ANX与大脑结构和功能之间的多效性和可能的因果关系。发现了可在大型队列中推广的基因推断效应，有助于了解大脑结构和功能的变化如何导致焦虑症。
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