PLoS Medicine:ctDNA预测大肠癌肝转移患者复发风险

在可切除的结直肠肝转移(CRLM)患者中，术前和术后系统治疗的作用仍然存在争议。既往研究表明，循环肿瘤DNA (ctDNA)分析作为微小残留疾病的标志物，是非转移性结直肠癌(CRC)患者的一个强有力的预后因素。可切除性慢性淋巴细胞淋巴瘤患者ctDNA序列分析可指导患者围手术期化疗的最佳使用。Jeanne Tie在PLoS Medicine杂志发表了文章，他们进行了一项验证研究，以确认可切除CRLM术后ctDNA对预后的影响。

该团队前瞻性地收集了可切除性CRLM患者的血浆样本，包括术前和术后的样本，任何化疗前或术后的系列样本，以及随访中的系列样本。通过对CRC中常见突变的15个基因进行定向测序，在每位患者的肿瘤中发现了至少1个体细胞突变。然后，设计了一种个性化的分析方法，使用Safe-SeqS分析来评估血浆样本中的1个突变。从2011年7月到2014年12月共收集了54例患者的380份血浆样本纳入分析。23例(43%)患者接受了新辅助化疗，42例(78%)患者术后接受了辅助化疗。中位随访时间为51个月(四分位数范围为31至60个月)。在所有患者的肿瘤组织中至少发现了1个体细胞突变。

研究方案

队列2新辅助化疗期间ctDNA的动态变化和临床结果。(A)基线(T₀)和周期2、3、4之前(TC2、TC3、TC4)的ctDNA阳性率。(B)新辅助化疗第2、3、4周期前个体患者ctDNA水平的变化。(C)根据ctDNA清除的无复发生存率。

ctDNA动态与辅助化疗和复发。(A) 36例同时有术后(T_P)和治疗结束(T_EOT) ctDNA样本可供分析的患者的辅助化疗和复发结果的ctDNA动力学桑基图。(B)术后ctDNA阳性患者辅助化疗结束后ctDNA清除率无复发生存率。

RFS和OS根据ctDNA在不同时间点的状态。(A)基线ctDNA (T₀)的RFS。(B)基线ctDNA (T₀)的OS。(C)术后ctDNA (T_P)的RFS。(D)术后ctDNA (T_P)的OS。(E)治疗终期ctDNA(T_EOT)的RFS。(F)治疗结束ctDNA (T_EOT)的OS。

基线ctDNA MAF，术前和术后ctDNA，以及临床结果。(A)基线ctDNA MAF四分位数分层RFS;MAF截止:Q1≤0.15,Q2 >0.15和≤1.04,Q3>1.04和≤7.2,Q4 >7.2。(B)显示队列1和队列2患者系列ctDNA检测和临床结果泳图。(C)根据系列基线和术后ctDNA状态的RFS。

治疗前46/54例(85%)患者检测到ctDNA，术后12/49例(24%)患者检测到ctDNA。新辅助化疗中ctDNA突变等位基因比例中位数降低了40.93倍(19.10 to 87.73, P < 0.001)，但新辅助化疗中ctDNA清除率与更好的无复发生存无关。与检测不出ctDNA的患者相比，术后可检测到ctDNA的患者RFS (HR 6.3;95% CI 2.58 - 15.2;P<0.001)和总生存率(HR 4.2;95% CI 1.5至11.8;P<0.001) 显著降低。11例术后ctDNA可检测的患者在辅助化疗期间进行ctDNA连续采样，3例患者观察到ctDNA清除，2例患者无病。8例辅助化疗后ctDNA持续检测的患者均复发。治疗结束时(手术+/−辅助化疗)ctDNA检测与0%的5年RFS相关，而治疗结束时ctDNA检测不出来的患者为75.6% (HR 14.9;95% CI 4.94 - 44.7;P<0.001)。该研究的主要局限性包括样本量小和多重假设检验的假阳性结果的可能性。

该研究证实了可切除CRLM患者术后和治疗后ctDNA对预后的影响。在辅助化疗期间，系列ctDNA分析作为治疗效果的早期标志的潜在效用也被证明。需要进一步的研究来确定如何将ctDNA分析最佳地整合到可切除CRLM辅助治疗的使用和时机决策中。

原文出处

Circulating tumor DNA dynamics and recurrence risk in patients undergoing curative intent resection of colorectal cancer liver metastases: A prospective cohort study. 05-03, doi: 10.1371/journal.pmed.1003620