CJEM ：新型免疫抑制剂应用于甲状腺相关性眼病的治疗

格雷夫斯病( Graves' disease，GD)是促甲状腺受体抗倒(TRAb)刺激促甲状腺激素(TSH)受体而引起甲状腺激素过度产生的一种自身免疫紊乱状态。其临床表现有甲状腺毒症、甲状腺肿大、胫前黏液性水肿、甲状腺相关性眼病( thyroid-associated ophlhalmopalhy, TAO)等。大约半数GD甲状腺功能TAO的体征和(或)症状，其中5%的患者病情较为严重。TAO又名Graves’眼病(Graves’ophthalmopathy)、浸润性突眼、甲状腺眼病等，TAO除见于GD，亦可见于甲状腺功能减退、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能正常者。其临床表现为怕光、流泪、眼部刺激、胀痛、异物感、复视、视野减小、视力减退等。由于眼球高度突出，眼睑不能闭合，球结膜和角膜常暴露在外，故易受外界刺激导致结膜充血、水肿、角膜炎、角膜溃疡，严重者可致失明。故无论是对于改善患者预后或是提高患者的生活质量，能够有效治疗TAO都是非常重要的。

目前临床上治疗TAO患者的方法主要有局部治疗、糖皮激素、放射性核素、眼眶照射和手术治疗，但这些方法常常都能有效改善患者的生活质量及预后。

● 糖皮质激素通常针对活动期TAO，也可作为眼眶减压术的术前准备，同时有研究表明甲基强的松龙联合云克(99Tc-MDP)治疗TAO更有效、更安全，但糖皮质激素尤其是静脉给药易导致眼压升高、血压升高及原有疾病加重(肝功能异常、急性心血管事件、糖尿病血糖控制欠佳)等并发症。

● 放射性核素治疗，目前研究最多的就是云克(99Tc-MDP)，主要针对甲状腺功能亢进伴浸润性突眼的治疗，而关于使用云克治疗其他原因引起的TAO的相关报道甚少。

● 眼眶放射治疗主要是发挥其非特异性抗炎的作用，眼眶放疗能抑制对辐射敏感的的淋巴细胞浸润眼眶。目前对于TA0患者，眼眶放射仍然是有效且安全的二线治疗方法，治疗时最好联合使用糖皮质激素，但易导致持续性眼外肌发炎。

● 眼眶矫形手术治疗只能对症治疗，可一定程度改善患者的生活质量。有研究显示甲状腺切除对于改善TAO患者的预后也有一定作用。

上述研究表明传统的治疗方法不仅不能有效解决问题，而且还会带来不少不良反应。近年来不少研究基于TAO的发病机制，对TAO的治疗开辟了新的治疗途径。TAO是发生在眶内与甲状腺自身免疫紊乱相关的炎症性眼病，免疫炎症反应主要累及眼眶软组织及眼外肌，导致眼眶重塑。其确切的发病机制还不是很清楚，可能与自身免疫、遗传、环境等因素有关。

TA0明确的危险因素包括甲状腺功能亢进症的放射碘治疗、吸烟、治疗前T3高水平（≥5 nmol/L）、治疗前TRAb高水平（>50% TBⅡ抑制或TSI>8.8 IU/L）和放射碘治疗后甲状腺功能减退症。近年来人们开始尝试使用新型免疫抑制剂（利妥昔单抗、沙利度胺、英夫利昔单抗、依那西普等）治疗TAO，使TAO患者的症状得到明显改善，临床活动评分（ clinical aclivity score，CAS）显著降低。下面就根据其发病机制具体讨论一下关于TAO治疗的新途径。

一、B细胞单抗

TAO主要与细胞免疫有关，被激活的T细胞表面与眼局部的成纤维细胞结合，分泌白细胞介素（IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α、转化生长因子-β等细胞因子，刺激成纤维细胞增殖并分泌大量糖胺聚糖，沉积于球后，诱导淋巴细胞等炎性细胞浸润。体液免疫在TAO的发生及发展中也占有不小地位。一方面，B细胞可识别导致TAO致病的自身抗原（促甲状腺素受体和胰岛素样生长因子受体-1），产生自身抗体，开启免疫应答。另一方面，B细胞也可作为抗原呈递细胞，产生细胞免疫。

鉴于β细胞对于TAO产生的重要性，临床上若能成功抑制B细胞的活化，将成为治疗TAO的一项重要选择。国内外学者对此开展了许多研究，其中以B淋巴细胞单抗——利妥昔单抗（riluximab，RTX）为最多。

研究发现，利妥昔与B淋巴细胞表面的CD20抗原结合，可阻断B细胞的活化与分化，进而阻断抗原的递呈及细胞因子的产生，从而减轻TAO患者的自身免疫反应。Salvi等进行的关于RTX和糖皮质激素治疗TAO的对照研究中，随访18周后结果显示，在改善TAO患者的局部炎症反应及降低CAS方面，RTX（9例）治疗比静脉糖皮质激素（20例）治疗效果更明显。Kelvin等观察了6例对糖皮质激素治疗反应不佳的患者，经RTX治疗后并随访18个月，发现这些患者的眼眶炎症及视神经病变得到显著改善且没有复发，CAS也明显下降。未经治疗时患者CAS=5.5±0.8（平均值±标准差），经糖皮质激素治疗后患者CAS=5.3±1.O，经RTX治疗后患者CAS=0.7±0.8，但眼球突出和斜视症状未见明显好转。此研究同时也发现，患者在RTX治疗期间可能发生尿路感染、高血压急症，其中1例患者在接受完RTX治疗后3个月突发心源性猝死。上述报道证实了RTX治疗对改善TAO临床过程有效，但也偶尔会发生输液反应、恶心等不良反应，严重的也可导致肺损伤。Krassas等报道中显示，1例患有严重TAO且对类固醇反应迟钝的患者采用RTX治疗后效果不佳。

目前RTX仍只是应用于少数TAO患者显示其治疗有效，而且关于其能达到的具体治疗效果，是否有严重的不良反应，治疗好转后是否会复发以及若复发后再次采用RTX治疗是否有效等问题，目前还不是十分清楚。

前面提到的报道仅是尝试性治疗，临床上还不能具体实施开展，缺少大样本、随机对照研究。但在TAO的治疗中，RTX生物制剂仍然为TAO患者带来了新的希望，其开发了一个新兴市场，具有无限的潜力和很大的发展前途，值得我们进一步深入探讨。

二、阻断PPAR-γ途径

来源于GD患者的眼眶成纤维细胞（orbital fjbroblasts，OF）表面高表达的CD40与T细胞表面的CD40L（ CD154）结合导致幼稚T细胞大量克隆，进而促进IL-1、IL-6及IL-8等炎性因子的产生，从而导致炎症反应及透明质酸的产生。而过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-7）对脂肪细胞的分化起着重要作用，当其被激动剂激活时可促进OF发生脂肪化。Levin等研究发现，使用PPAR-γ激动剂罗格列酮治疗合并TAO病史的2型糖尿病和没有合并TAO病史的2型糖尿病患者时均可加重患者的眼球突出。

沙利度胺[ N-2-（2，6-二氧-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺]又名反应停，曾作为镇静剂和止痛剂，用于治疗妊娠恶心、呕吐，却在全球发生了以往极其罕见的上万例海豹肢畸形儿，但最近研究显示其可下调PPAR-γ及TNF-a、IL-6的表达，抑制脂肪形成及抗TNF-a作用。这或许又将成功开辟治疗TAO的一条新途径，但沙利度胺的临床不良反应较大，容易导致畸形、周围神经炎、深静脉血栓、心动过缓、低血压等不良反应，但其衍生物来那度胺，为新一代免疫调节剂，其疗效较好且不良反应较少。但目前临床上还没有关于来那度胺治疗TAO的相关报道。

近年来国外有人使用塞来昔布，一种选择性环氧合酶2（COX-2）抑制剂，治疗1例患有TAO的72岁白人女性。此患者经口服大剂量的松和减压手术治疗后均无明显效果，后给予患者口服塞来昔布（每天2次，每次100 mg）。，治疗8周后惊奇发现患者的视力和视野较前均有显著改善，但患者服药8周后出现胃部不适遂停药。这是由于活化的T淋巴细胞可高表达选择性环氧合酶2，产生某些前列腺素，如15D-PGJ2.这些前列腺素是脂肪细胞重要转录因子PPAR-γ的配体，若阻断COX-2的活性，即可抑制成纤维细胞和脂肪细胞分化。有的研究也表明活化的T淋巴细胞不仅可高表达COX-2产生的15D-PGJ2，还可诱导增加产生IL-8，从而诱导炎症的发生。Bloise等研究表明，口服双氯芬酸钠，一种PPAR-γ的拮抗剂和COX-2抑制剂，治疗轻度至中度TAO，最长服药12个月（有的待症状或体征消失后停药），不仅能够显著缓解患者的眼部疼痛和复视，还能减轻眼外肌的活动障碍和降低临床活动评分，中断治疗后也未见复发，但此研究对于改善眼球突出未见明显效果。13例患者中仅有2例出现胃部不适，给予口服奥美拉唑后症状得到缓解。此外，治疗期间随访患者肝肾功能，均未发现有受损的现象。

目前采用阻断PPAR-γ途径的方法治疗的报道还比较少，而且在已报道的研究中采用此方法治疗TAO也只针对特定的对象，样本量小且局限，毒副作用也不是很清楚，缺乏大量的临床随机对照研究。故目前此方法还处于试验阶段。

三、抗肿瘤坏死因子

TNF-a的炎症反应在各种自身免疫和非感染性炎症性疾病的发病机制中占有重要地位，在TAO的炎症阶段（活动期）TNF-a水平升高。过去十年中抗TNF-a（英夫利昔单抗，阿达木单抗，依那西普）已广泛且成功地应用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎、青少年特发性关节炎和炎症肠道疾病。Komorowski等予以英夫利昔单抗及依那西普治疗10例活动期TAO患者，发现患者的临床活动评分明显下降，随访18个月未见严重的不良反应。以上显示了抗TNF-a对TAO患者潜在的治疗前景。但目前关于这方面的研究较少，还需大样本、临床随机对照研究进一步证实。

Van等在体外组织培养模型中已证实甲磺酸伊马替尼，一种酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制血小板衍化生长因子受体、干细胞因子等作用，可降低透明质酸和IL-6的产生，从而减少炎症反应和改善眼眶组织重塑，而阿达木单抗也可显著减少IL-6炎症因子的产生，从而减轻其炎症反应。

四、总结

甲状腺相关性眼病临床上虽然不常见，但其严重影响患者的生活质量。目前临床上主要采用激素、放射等治疗方式，但其效果有限且不良反应大。近年来开发的新型免疫抑制剂给TAO的治疗注入了新的活力，并且在相关报道中均显示其治疗效果显著。但上述所有这些药物都仅在少数患者中使用显示其治疗有效，对于其具体的使用方法、剂量及疗效目前还缺乏大样本的随机对照研究，并且其复发率、不良反应都不明了，故这些新型免疫抑制剂还不能作为TAO的常规临床治疗方法，还需医务工作者及相关机构作出更大的努力。