Nature：NGS揭示癌症研究重要误区

在发表于11月2日《自然》（Nature）杂志上的这项新研究中，加州大学旧金山分校研究生Peter M.K. Westcott带领的研究小组发现，采用化学方法在小鼠体内诱导的肺肿瘤所携带的数百个点突变，并不存在于遗传工程诱导的肿瘤之中。研究人员证实，采用化学方法诱导的肿瘤显示出完全不同的“突变图谱”，即便是在化学物质引起的肿瘤启动突变（tumor-initiating mutation）与直接遗传操控产生的突变完全相同的情况下。

论文的资深作者、加州大学旧金山分校癌症遗传学教授Allan Balmain 说：“自上世纪80年代遗传工程出现以来，小鼠模型研究团体一直致力于研究遗传工程癌症——当你插入或是删除一个基因之时，你就可以得到一个肿瘤。直到现在我们才开始分析最初操控的改变与侵袭性肿瘤最终形成之间所发生的事情。”

新研究利用了下一代测序（NGS）技术，这使得研究人员能够逐个逐个碱基分析肿瘤或正常组织的基因组序列。在这项Nature研究中，该研究小组采用的是一种称作为全外显子组测序的NGS技术，其能够全面分析基因组中包含蛋白质生成密码的部分。

所获得的研究结果与基于NGS的一些人类肿瘤研究，如美国国家癌症研究所和国家人类基因组研究所主导的癌症基因组图谱(TCGA)计划的结果很好地吻合，揭示出了一些确定与环境暴露相关联的突变“标记”。例如，现在已知的、能够将吸烟者的肺癌与不吸烟者的肺癌区分开来的一些独特的点突变模式。

研究结果也与以往的观测结果相一致，证实了最直接暴露于环境致癌物下的人类器官——皮肤、胃肠系统和肺脏中出现的肿瘤，与受到更多“保护”的器官如大脑、乳腺和前列腺中的肿瘤相比更容易发生点突变。

Balmain 说：“人类抽烟、喝酒，长时间待在太阳底下，所有这些引起我们累积点突变的因素都是肿瘤行为，尤其是肿瘤对于治疗反应的重要决定因子。遗传工程肿瘤漏掉了所有一切异质性，它们不能反映这些环境效应。”

Balmain说，但是到目前为止，借助于NGS在人类肿瘤中发现的25个突变标记中只有极少数已确定与环境暴露之间存在关联，因此还有许多需要去了解。“目前仍然还无法明确在一些人类研究中看到的其他很不寻常且非常特异的标记。它们像一支‘冒烟的枪’——我们知道它们是由某种环境因素所引起，但我们还不能确定是什么。”

Balmain说，大多数针对致癌环境因素的流行病学研究都依赖于患者及其家庭回忆和记录饮食习惯、饮酒和吸烟情况，或是职业暴露等，NGS的出现为更严密地解决这些问题提供了一个机会。

为此，Balmain的研究小组正着手与美国国家环境卫生科学院合作。美国国家环境卫生科学院保存了因暴露于疑似人类致癌物而引起的数千小鼠和大鼠的肿瘤标本。通过NGS分析这些标本，研究小组希望能够找到与人类癌症中看到的相关的一些突变标记。

Balmain说：“我们希望，我们可以开始重新唤起人们对于环境这一癌症诱因的兴趣。并且因为许多靶向性治疗都是在遗传工程模型中进行测试，我们希望整合进环境效应的新模型可以提供给我们它们更真实的最终效应图像。”

Westcott PM1, Halliwill KD1, To MD2, Rashid M3, Rust AG3, Keane TM3, Delrosario R2, Jen KY4, Gurley KE5, Kemp CJ5, Fredlund E6, Quigley DA2, Adams DJ3, Balmain A7.The mutational landscapes of genetic and chemical models of Kras-driven lung cancer.Nature. 2014 Nov 2. doi: 10.1038/nature13898. [Epub ahead of print]