李兰娟：肝衰竭临床治疗中的难点和热点
2012-07-05 庄云芳 中华肝脏病杂志
肝衰竭是临床比较常见的严重肝病症候群，是临床治疗中的难点和热点。肝衰竭常由病毒、细菌感染以及药物、酒精中毒等各种不同病因引起，在我国尤以乙型肝炎病毒(HBV)导致的重型肝炎肝衰竭最为常见。由于肝脏组织发生大块或亚大块坏死，肝衰竭病情危笃，进展迅速，预后极差，是导致我国乙型肝炎患者死亡的主要原因之一。2006年10月，中华医学
肝衰竭是临床比较常见的严重肝病症候群，是临床治疗中的难点和热点。肝衰竭常由病毒、细菌感染以及药物、酒精中毒等各种不同病因引起，在我国尤以乙型肝炎病毒(HBV)导致的重型肝炎肝衰竭最为常见。由于肝脏组织发生大块或亚大块坏死，肝衰竭病情危笃，进展迅速，预后极差，是导致我国乙型肝炎患者死亡的主要原因之一。2006年10月，中华医学会感染病分会肝衰竭与人工肝学组和肝病学分会重型肝病与人工肝学组制订了我国第一部《肝衰竭诊疗指南》，从定义、诱因、分类、诊断和治疗等方面对肝衰竭进行了系统而精要的阐述，既与国际接轨，又独具中国特色，诊断分型突出了实用性，进一步指导和规范了我国肝衰竭的临床诊疗。2007年，亚太肝脏研究协会(Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL)推出了《慢加急性肝衰竭共识》；2011年，美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)发布了《急性肝衰竭指南更新》。这对提高肝衰竭研究和诊治水平，无疑具有重要的价值。但遗憾的是，由于肝衰竭发病机制尚未十分明确，加之敏感、可靠的临床评估指标或体系和特异、有效的治疗药物的缺乏，肝衰竭依然是世界性的临床治疗难题。
一、内科综合治疗
内科综合治疗是肝衰竭治疗的基础。常用的内科治疗方法包括保护肝细胞、促进肝细胞再生、改善微循环、调节微生态和免疫状态、加强全身支持、监护和维护脏器功能、防治并发症等治疗措施。虽经长期的探索及努力，肝衰竭内科治疗依然未取得实质性的突破，患者病死率仍居高不下，治疗费用对社会、家庭造成巨大的负担。有些药物的疗效还需经设计良好的随机对照临床试验确认，内科综合治疗方案有待优化，不同类型肝衰竭的临床路径有待建立和规范。
1．抗病毒治疗：重型肝炎肝衰竭患者往往有不同程度的HBV复制，尽早使用核苷（酸）类药物有助于遏制因病毒复制所致的免疫应答，阻断肝坏死的继续进展，从而改善肝衰竭的预后。我国指南、AASLD指南和APASL指南均推荐对HBV相关的肝衰竭，可根据HBV DNA水平进行抗病毒治疗。抗病毒治疗的时机和药物的选择至关重要。在肝衰竭的早、中期开始抗病毒治疗，疗效相对较好”1。晚期肝衰竭患者因残存肝细胞过少、肝脏再生能力严重受损，抗病毒治疗似难以改善肝衰竭的结局。抗病毒药物应选择降低病毒载量速度较快的核苷（酸）类药物。研究结果表明，拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定等均可降低HBV DNA水平，降低肝衰竭患者的病死率。但治疗过程中应注意观察HBV变异与耐药、不良反应和停药后病情加重的可能。APASL推荐拉米夫定可短期应用，但考虑长期效果和耐药等问题可选用恩替卡韦网。替诺福韦目前在我国进行Ⅲ期临床试验。有研究结果表明，替诺福韦能有效降低慢加急性肝衰竭患者的HBV DNA水平，改善Child-Turcotte-Pugh(CIP)和终末期肝病模型评分，降低患者病死率。干扰素α可通过多个环节激活宿主抗病毒免疫，具有显著的抗HBV作用，但因可能诱发和加重HBV感染的肝细胞免疫病理损伤，加剧肝细胞凋亡和坏死，因此肝衰竭患者不宜应用。
值得注意的是，HBV相关肝衰竭患者肝损害严重，伴随较强的免疫清除反应，发病时可能处于低水平病毒复制状态，因此，患者起病时HBV载量与预后的关系尚未明确，而核苷（酸）类药物抗病毒指征中的病毒载量要求目前也未形成一致意见。此外，急性、亚急性肝衰竭患者何时停用核苷（酸）类药物，停药后是否出现病情反复，慢性肝衰竭是否需要终生治疗等亦未形成共识。这些问题有待通过大规模、多中心的前瞻性临床研究加以明确。
2．免疫调节治疗：肝衰竭治疗过程中能否和如何应用肾上腺皮质激素依然存在较大的争议。非病毒感染性因素如自身免疫性肝病等导致的肝衰竭是其适应证。HBV相关的肝衰竭早期，若病情进展迅速，没有慢性化体征、继发感染、出血者，有专家建议可酌情短期使用激素治疗，但药物的选择、剂量和疗程的确定尚缺乏循证医学证据。为调节肝衰竭患者机体的免疫功能、减少感染等并发症，临床上常使用胸腺素al等免疫调节剂，但其疗效有待进一步确认。
3．并发症的防治：肝衰竭常可出现一系列严重甚至致死性的并发症，如消化道出血、脑水肿、肝性脑病、肝肾综合征、继发感染等，积极预防、有效处置这些并发症很大程度上决定着肝衰竭治疗的成败。我国指南、AASLD指南和APASL指南均作出了相应的治疗推荐。
二、人工肝治疗
人工肝是治疗肝衰竭不可或缺的新方法。其原理是借助机械、理化或生物的装置，清除患者体内蓄积的各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代病肝的功能，使肝细胞有机会得以再生，肝功能恢复，对晚期患者则过渡到肝移植。我国将人工肝分成非生物型、生物型和混合型人工肝3种类型。
1．非生物型人工肝：自1986年起，浙江大学医学院附属第一医院将血浆置换、血液灌流、血液滤过等技术有机结合，创建了一套独特、有效的非生物人工肝治疗方法——人工肝支持系统(artificial liver support system，ALSS) 。研究结果表明，根据病情进行不同的治疗组合，可降低肝衰竭患者血清胆红素、内毒素，调整支链／芳香氨基酸的比例，降低HBV载量，纠正电解质失衡。在肝衰竭的早、中期进行ALSS治疗，能明显提高肝衰竭患者治愈好转率，挽救患者的生命；在肝衰竭晚期进行治疗，能改善症状，提高肝移植患者生存率；移植术后进行人工肝治疗，可提高移植肝功能，促进患者康复。迄今，浙江大学医学院附属第一医院已对1600余例肝衰竭患者进行了5000余例次治疗，全国已有数百家单位治疗肝衰竭患者数万人次以上，挽救了众多患者的生命，提高了我国肝衰竭研究的国际地位。近年来，新的非生物型人工肝技术不断研发，包括选择性血浆置换、血浆滤过透析、连续性血液净化治疗等，进一步减少了血浆用量，减轻了病情反跳，提高了疗效。但是，人工肝治疗难以开展严格对照的随机临床试验，影响了人工肝疗效的判断。此外，人工肝治疗方案需要优化和创新，以建立针对不同病情进行不同个体化组合的治疗新方案，进一步提高治疗效果。白蛋白透析吸附是国外人工肝研究的热点。代表性系统包括分子吸附再循环系统、Promethus系统等。此类治疗方法主要替代肝脏的解毒功能，但缺乏补充蛋白质、凝血因子等肝脏合成功能的替代，疗效受一定影响。荟萃分析结果显示，分子吸附再循环系统对降低慢加急性肝衰竭病死率并无益处。
2．生物型和混合型人工肝：随着细胞生物技术、生物材料等技术的发展，生物型和混合型人工肝逐渐成为人工肝研究的热点。近年来，国外已有数个生物型和混合型人工肝系统完成了I期临床试验。在这些系统中，大多采用中空纤维管型生物反应器，和新鲜分离或者冻存的原代猪肝细胞及肝细胞系(如C3A)。HepatAssist系统已完成Ⅱ／Ⅲ期前瞻性多中心随机对照临床试验，结果显示该系统能够改善醋氨酚中毒导致的急性肝衰竭患者的生存率，但C3A细胞致癌性等问题尚待进一步观察评估。自20世纪90年代起，浙江大学医学院附属第一医院围绕安全有效的肝细胞源、高效生物反应器、肝细胞体外大规模培养、混合型人工肝系统构建与装置研发等关键问题，开展新型生物型人工肝和混合型人工肝的研究工作，建成了国内首株具有与原代培养肝细胞类似形态学特征和生物学功能的人源性永生化肝细胞系HepLL。，建立了肝细胞大规模转瓶培养、微囊化培养的新技术，研制出新型微囊悬浮型漏斗形生物反应器，创建了基于无纺布生物反应器、原代肝细胞的新型全血灌流式生物型人工肝，和基于微囊悬浮型漏斗形生物反应器、永生化肝细胞的新型生物型人工肝，并经大动物试验证实了其治疗急性肝衰竭的确切疗效。
三、肝移植和干细胞移植
1．肝移植：肝移植是治疗肝衰竭最有效的方法。国内经过30余年的发展，在肝移植数量和质量方面接近甚至有些方面赶超欧美发达国家。据中国肝移植注册统计结果显示，我国大陆肝移植数9118例中，总体1年、3年和5年生存率分别达84%、80%和76%。我国《肝衰竭诊疗指南》推荐经积极内科和人工肝治疗后，肝细胞再生依然困难、无法自我恢复的中晚期肝衰竭患者可选择同种异体原位肝移植。人工肝联合肝移植提高了移植肝功能的恢复。但是，供肝来源短缺依然是国际性问题，严重制约了肝移植技术的推广应用，而活体肝移植面临着传统观念和医学伦理等方面的问题。移植肝再感染肝炎病毒的预防和治疗非常重要，通过乙型肝炎免疫球蛋白和核苷（酸）类药物的应用，肝移植术后乙型肝炎的复发已经降低至我们可以接受的水平。此外，AASLD不建议完全依赖当前可用的预后评分系统预测转归并且确定肝移植的候选人。因此，晚期肝衰竭患者的肝移植手术时机判断尚缺乏一个明确的风险预测体系，时机过早浪费肝源，过迟则失去手术时机或预后不佳。
2．干细胞移植：随着现代医学的进步和干细胞研究的不断深入，干细胞治疗肝衰竭有可能成为一条新的途径。现有证据表明，肝干／祖细胞、诱导多能干细胞以及肝外干细胞均可作为候选移植细胞。骨髓间充质干细胞已在临床上试用，展示出较好的应用前景。但是各种不同来源的干细胞的功能和安全性等仍须进一步科学客观的评价，干细胞移植治疗肝衰竭的疗效仍需要经过设计严格的临床试验的验证。
参考文献：中华肝脏病杂志,2012;20(6)
小提示：本篇资讯需要登录阅读，点击跳转登录
版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
很专业
110
#肝衰#
40
#临床治疗#
46