BJH：CAR-T治疗后房性心律失常的发生率、风险因素和标志物

CAR-T与房性心律失常

CAR-T是很多血液系统恶性肿瘤和实体瘤的希望，但也伴随着相关毒性，尤其是细胞因子释放综合征和神经毒性。但最近关于CAR-T后不良心血管(CV)事件的高发生率也有报道。具体而言，CAR-T治疗相关的房性心律失常发生率为5%-18%。虽然房性心律失常与造血细胞移植的不良预后相关，但CAR-T中房性心律失常的影响尚不清楚。此外，CAR-T治疗引起的心律失常的危险因素和心脏预后仍有待阐明。

随着未来CAR-T受体数量的增加，管理CAR-T相关的毒性将需要肿瘤学家和心脏病学家之间的合作。为此，学者分析了两个登记组的数据，包括FDA不良事件报告系统(FAERS)和纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSK）的CAR-T受者登记组，以确定CAR-T输注后房性心律失常患者的危险因素和炎症特征。研究结果近日发表于《British Journal of Haematology》。

研究结果

该研究纳入FAERS数据库商业化CD19-CAR-T治疗的成人患者，包括axicabtagene ciloleucel（axi-cel）、tisagenlecleucel（tisa-cel）、lisocabtagene maraleucel（liso-cell）和brexucabtagene autooleucel（brexux - cell)。还回顾性纳入纪念斯隆·凯特琳癌症中心接受CD19-CAR-T（axi-cel、tisa-cel、liso-cel、brexu-cel）治疗的原发性和转化的大B细胞淋巴瘤患者和套细胞淋巴瘤患者

FAERS数据库

FAERS数据库有5912例患者接受了CD19-CAR-T，包括3526例axi-cel、1780例tisa-cel、428例brexu-cel和178例liso-cel。中位年龄62岁，37%为女性。治疗的主要适应症为非霍奇金淋巴瘤(n=4127[88%])和急性淋巴细胞白血病(n=536[11%])。在药物警戒分析中，102例患者报告CD19-CAR-T治疗为房性心律失常的主要疑似原因(图1A)，其中几乎所有病例(n=93[91%])为非霍奇金淋巴瘤。房性心律失常发生的中位时间为输注后3.5天。与其他CD19-CAR-T相关事件相比，房性心律失常患者的中位年龄更高(67 vs 62岁，p<0.001)、并发CRS发生率更高(n=79[77%] vs n=2895 [50%]，p<0.001)。与其他CD19-CAR-T安全事件的患者相比，接受CD19-CAR-T治疗的房性心律失常患者的总死亡率更高(n=37[36%] vs n=1317 [24%]，p=0.018)。

与FAERS数据库中所有其他肿瘤患者相比，接受CD19-CART治疗的患者报告房性心律失常的比例明显更高(矫正ROR=3.76；图1B)。为了减轻指征和报告偏差，使用不同的比较组进行敏感性分析。与整个FAERS数据库(校正ROR=4.48)、血液肿瘤患者(矫正ROR=1.70)和淋巴系统恶性肿瘤患者(矫正ROR=1.62)相比，CD19-CAR-T治疗与房性心律失常增加之间的相关性仍显著。

MSK患者特征

该队列包括236例患者，主要为白种人(n=191[84%])和男性(n=157[67%])，中位年龄为65岁 (表1)。CAR-T治疗最常见的适应症为大B细胞淋巴瘤(LBCL, n=215[91%])，其次为套细胞淋巴瘤(n=14[6%])和滤泡性淋巴瘤(FL, n=7[3%])。大多数患者(72%)在开始清淋时的Karnofsky体能状态<90。基线CV危险因素和发病率在患者中普遍存在：高血压84例(36%)，糖尿病25例(11%)，冠状动脉疾病18例(8%)，心力衰竭7例(3%)，中风或短暂性缺血发作(TIA) 13例(6%)，睡眠呼吸暂停23例(10%)。只有8例(4%)患者在基线时射血分数低于53%。34例(14%)患者在清淋前有房性心律失常史(房颤、室间性心动过速和房颤、室间性心动过速史分别为29例、1例和4例)；这些患者中只有3例(9%)有心衰史；5例(15%)接受心律控制药物治疗；16例(47%)使用心率控制药物；开始清淋前所有患者的窦性心律都正常。

大多数患者(175例[74%])在淋巴细胞单采后接受桥接治疗。Axi-cel和brexu-cel都是具有CD28共刺激结构域的CAR-T产品，分别用于122例(52%)和14例(6%)患者；Tisa-cel和liso-cel具有4-1BB共刺激结构域，分别用于62例(26%)和38例(16%)。

CAR-T输注后

分别有108例(46%)和51例(22%)患者发生≥2级CRS和≥2级ICANS。正如预期，接受CD28共刺激域CAR-T治疗的患者≥2级CRS (55% vs 33%，p=0.001)和≥2级ICANS (30% vs 11%，p<0.001)的发生率高于4-1BB共刺激域。输注后100天，最佳总缓解率为77%(完全缓解[CR] 59%，部分缓解[PR] 18%)。中位随访25.6个月，中位OS和PFS分别为24个月和6.2个月。

房性心律失常的特征

从开始清淋到CAR-T后30天，共有23例患者(10%)发生房性心律失常(CAR-T输注后中位5天)，包括17例房颤和6例房扑/SVT。在清淋和CAR-T输注间发生一例心律失常事件。202例患者中有12例发生新发心律失常。在测量了心脏生物标志物的心律失常患者中，6/14(43%)患者的脑钠肽(BNP)升高，2/12(17%)患者的心肌肌钙蛋白升高。大多数房性心律失常需要药物干预(n=19[83%])，但均未危及生命。受体阻滞剂和钙通道阻滞剂是治疗房性心律失常最常用的药物(n=17[74%])；此外包括I/III类抗心律失常药物2例、地高辛1例。3例(13%)患者伴房性心律失常的心电图缺血性改变。23例房性心律失常患者中有6例在CAR-T后出现低血压，其中5例需要入住ICU。出院后大多数患者(n=17)采用心率控制策略(受体阻滞剂或钙通道阻滞剂)，此外3例患者使用心律控制药物(1类或III类)、1例使用地高辛。7例(35%)患者在出院时未转为窦性心律，其中6例患者在100天后的心电图评估中发现房性心律失常发作。在心律失常事件发生后90天内有超声心动图的患者中，3/12(25%)出现左心室功能下降(从基线下降>10%至EF <53%)。房颤患者CHADS-VASC评分中位数为2。出院时，有抗凝治疗指征的10例患者中有4例(40%)开具抗凝处方；其余6例患者因血小板减少症和1例患者因出血而停用抗凝治疗。

房性心律失常和CAR-T结局

发生房性心律失常的患者(n=18[78%])比未发生房性心律失常得患者(n=90 [43%]，p<0.001)并发≥2级CRS的比例更高，但≥2级ICANS相似(n=7[30%] vs 44 [21%]，p=0.30;图2A、B)。19例(83%)房性心律失常患者接受托珠单抗治疗，而82例(38%)未发生房性心律失常患者接受托珠单抗治疗(p<0.001)。在CAR-T输注后30天开始的单因素里程碑分析中，房性心律失常与缓解率不佳无关(p=0.15；图2C)，也与较差的OS或PFS无关 (log-rank p>0.80和p>0.99);图2D)。当在Cox回归模型中将房性心律失常作为时间相关协变量考虑时，其与OS和PFS的相关性也无统计学意义(HR=1.54，p=0.20; HR=1.11，p=0.70)。总的来说，房性心律失常与CRS相关，但其长期结局有待进一步研究。

房性心律失常的风险因素

表1中列出了基线(清淋前)特征，按CAR-T治疗期是否发生房性心律失常进行分层。为了评估CAR-T后房性心律失常的基线临床风险因素，首先使用单因素logistic回归模型(表2)，确定年龄、房性心律失常史、心血管危险因素数量、使用CD28共刺激结构域CAR-T产品与CAR-T输注后30天内房性心律失常发生之间具有显著关联。将这些协变量引入多因素logistic回归模型(表2)，房性心律失常史和CD28共刺激结构域仍保持相关性(比值比[OR] =6.80，p<0.001；R=5.17，P=0.006;图2E、F)。

房性心律失常与炎症

作者比较了基线和随访期间炎症细胞因子和生物标志物的分布，以及基线和随访期间房性心律失常患者的变化，包括输注前5天至输注后15天的检测数据。炎症生物标志物的基线水平在两组之间没有差异(图3)。治疗后发生房性心律失常的患者与未发生房性心律失常的患者相比，随访时IL-10、tnf-α和LDH的峰值水平更高，纤维蛋白原的低谷水平更低(均p<0.05)。与未发生房性心律失常的患者相比，房性心律失常患者的铁蛋白、d -二聚体和IL-10从基线到CAR-T后峰值水平，以及到CAR-T后低谷水平的变化更大(均p<0.05)。

总结

首先作者进行了一项药物警戒研究，以评估CD19 CAR-T治疗后房性心律失常的报告，随后为了确定CAR-T后房性心律失常的发生率、风险因素和结局，作者开展了非霍奇金淋巴瘤患者的回顾性单中心队列；只考虑商业CAR-T产品。在FAERS数据库中，CAR-T治疗后发生房性心律失常的风险比所有其他肿瘤患者高出近4倍(校正ROR =3.76)。在机构队列中的236例患者中，23例(10%)在CAR-T后发生房性心律失常，包括12例新发心律失常，其中大多数(83%)需要药物干预。房性心律失常经常与细胞因子释放综合征同时发生，并与CAR-T输注后IL-10、tnf-α和LDH的峰值水平较高以及纤维蛋白原的低谷水平较低有关。在多因素分析中，房性心律失常的危险因素为房性心律失常史(OR=6.80)和使用含CD28共刺激结构域的CAR-T产品(OR=5.17)。

总的来说，CD19-CAR-T治疗后的房性心律失常很普遍，且与炎症生物标志物升高、房性心律失常史和使用含CD28共刺激结构域的CAR-T产品有关。该结果是基于假设，还需要更多研究评估含4-1BB共刺激结构域的CAR-T结构是否是房性心律失常风险患者的更安全选择。未来的研究可能还会评估细胞因子升高在识别高危患者中的预后作用，以及抗炎托珠单抗在减轻房性心律失常风险中的作用。

参考文献

Shouval R, Goldman A, Flynn JR, El-Moghraby A, Rehman M, Devlin SM, et al. Atrial arrhythmias following CAR-chimeric antigen receptor T-cell therapy: Incidence, risk factors and biomarker profile. Br J Haematol. 2024;00:1–12.https://doi.org/10.1111/bjh.19497