Mol Metab：TAS1R2甜味受体的变体Ile191Val与人类葡萄糖迁移减少有关。

背景：甜味感受器(STR)传统上调节舌头上的甜味营养感应。尽管如此，这些G蛋白偶联受体(GPCRs)也在多种其他细胞中表达，表明具有更广泛的化学感觉功能。例如，STR调节小鼠胰岛素和肠促胰岛素的分泌，并显示出影响葡萄糖吸收和饮食诱导的肥胖的发展。因此，STR可能起到糖类物质传感器的作用，以协调对营养的适应性反应，但除了味觉感知之外，它们是否以及如何对人类生理做出贡献仍不清楚。

目的:甜味受体(STR)在肠道和其他口腔外组织中表达，表明STR介导的营养感知可能对味觉以外的人类生理有贡献。STR的TAS1R2基因中的一种常见变体(Ile191Val)与营养和代谢结果相关，而不依赖于味觉的变化。目前还不清楚这种多态性是否直接改变了STR功能，以及它如何参与代谢调节。

方法:我们采用体外生化方法来破译TAS1R2多态性对STR功能的影响，然后，作为概念验证，评估其对明显健康的瘦参与者的葡萄糖稳态的影响。

结果:Ile191Val变异通过降低质膜中受体的可用性导致TAS1R2部分功能丧失。Val小等位基因携带者在OGTT过程中减少了葡萄糖迁移，这与先前在TAS1R2基因功能缺失的小鼠中观察到的效应一致。这些影响不是由于β细胞功能或胰岛素敏感性的差异导致。

图1 TAS1R2-(Val)变体降低了STR二聚体的质膜利用率。a)用TAS1R2-(Ile)或TAS1R2-(Val)以及TAS1R3和Gα16-gust44 (n=6，~30细胞)转染的HEK293细胞中钙动员对阿斯巴甜浓度的反应。b)钙反应图像(色标表示荧光强度)，定量反应细胞对饱和浓度(30毫米)阿斯巴甜的百分比。c)在与Myc-TAS1R3共表达FLAG-TAS1R2构建体(Ile或Val)的Expi293F细胞中，tas1r 2(左栏)和TAS1R3(右栏)的表面表达分析显示为标准化的阳性细胞百分比。向量，纯向量控制。d)使用TAS1R2-(Ile)和TAS1R 2 –( Val)变体显示TAS1R2/TAS1R3异源寡聚化的全细胞进行性受体光漂白。e)在亚细胞区域(WC，全细胞；下午，下午；内质网)。f)PM定位受体的单点寿命测量，显示为每个TAS1R2变体的二聚体复合物中受体的百分比。g)tas1r 2-(Ile)/tas1r 3和TAS1R2-(Val)/TAS1R3二聚体的荧光寿命(ns)的单点采集，表明复合物的供体-受体距离。h)添加阿斯巴甜前后PM定位STR的单点寿命测量显示为二聚体复合物中受体的百分比。Con，控制；阿斯巴甜之后的asp。四参数逻辑回归(A)；t检验(B、C、E、F、G)；配对t检验(H)。

图2 TAS1R2-(Val)变体与人类葡萄糖偏移减少有关。在血糖控制正常的健康瘦Ile/Ile(黑色)和Val携带者(红色)中(n = 20-26/组)，响应口服葡萄糖挑战的(A)葡萄糖、(B)胰岛素、(C)C-肽、(D)胰高血糖素和(E)活性GLP-1的血浆偏移。双向方差分析重复测量，p值为时间×基因型效应。

结论:我们对常见的TAS1R2多态性的初步研究表明，外周组织(如肠道)的STR感觉功能可能参与了人类代谢控制的调节。

原文出处：

Serrano J,  Seflova J,  Park J,et al.The Ile191Val is a partial loss-of-function variant of TAS1R2 sweet taste receptor and is associated with reduced glucose excursions in humans.Mol Metab 2021 Sep 09.