ECC 2013：转移性黑色素瘤治疗的重大进展
2014-01-07 shumufeng dxy
随着更有效的药物的不断问世，转移性黑色素瘤领域连接迎来利好消息。2013年欧洲癌症大会上报道了上述相关消息。新型MEK抑制剂来自澳大利亚维多利亚市Peter MacCallum癌症中心的Grant McArthur 博士报道称，在BRIM7研究IB期试验中发现，当一款新型MEK抑制剂药物cobimetinib与威罗菲尼（vemurafenib (Zelboraf)）联合治疗未经BRAF抑制剂治
随着更有效的药物的不断问世，转移性黑色素瘤领域连接迎来利好消息。2013年欧洲癌症大会上报道了上述相关消息。
新型MEK抑制剂
来自澳大利亚维多利亚市Peter MacCallum癌症中心的Grant McArthur 博士报道称，在BRIM7研究IB期试验中发现，当一款新型MEK抑制剂药物cobimetinib与威罗菲尼（vemurafenib (Zelboraf)）联合治疗未经BRAF抑制剂治疗的黑色素瘤患者时表现出有力的抗肿瘤活性。
威罗菲尼抵抗性的获得往往会导致MAPK因MEK而再活化。MEK和BRAF抑制剂联合使用可克服或延迟抵抗性的产生，正因如此，BRAF与MEK抑制剂的联合应用引起了人们的兴趣。
BRIM7研究评估了cobimetinib的安全性、耐受性，剂量限制性毒性，可耐受的最大剂量，以及其应用于65例威罗菲尼治疗后出现疾病进展的患者和63例未经BRAF抑制剂既往治疗的患者的疗效。患者接受强化剂量的威罗菲尼治疗，每天两次720 mg或 960 mg，序贯cobimetinib 治疗，剂量为60, 80, 或100 mg每天，方案为14天治疗/14天休养（14/14）；
治疗21天/休养7天(21/7)；或持续治疗。两个剂量水平得到加强：威罗菲尼每天两次720 mg 和960 mg，加cobimetinib 60 mg/d (21/7)。
总体来看，63例未经BRAF抑制剂治疗的患者中有53例对联合治疗产生应答，客观缓解率为85%，包括6 (10%)例完全缓解。另有8 (13%)例患者病情稳定。仅有2例(3%)患者在联合治疗时出现疾病进展。大多数的缓解发生于第一次肿瘤评估时，中位无进展生存目标未达到，中位随访期为10个月。
经威罗菲尼治疗后出现进展的61例患者中，经联合治疗后有9 (15%)例缓解，26 (43%)例病情稳定。经过3个月的随访，统计得到中位生存期为2.8个月。研究者认为，威罗菲尼进展患者经联合治疗后的肿瘤抑制作用为中等程度，研究者正在甄别哪些经威罗菲尼单一治疗后进展的患者可从cobimetinib联合威罗菲尼治疗中获得益处。
有4例患者出现剂量限制性毒性，包括3级疲劳、QT延长、粘膜炎、关节痛等。在所有的治疗组中，最常见的≥3级的治疗相关性不良事件包括非痤疮样斑疹、腹泻、光过敏、以及肝功能异常(7%–19%)。4例患者出现≥3级鳞状细胞癌/角化棘皮瘤。腹泻是常见并发症，影响到81%的未经BRAF抑制剂治疗的患者，其中8%级别超过3级。
毒性差异
伦敦Marsden医院的Larkin博士称：“cobimetinib/威罗菲尼联合治疗未经BRAF抑制剂既往治疗，以及BRAF抑制剂既往治疗无效的患者人群显示出令人鼓舞的效果。”他指出cobimetinib/威罗菲尼方案与dabrafenib (Tafinlar)/trametinib (Mekinist)方案的毒性表现有一些差异，然而我们获得的仅是早期数据，因此下结论需谨慎。
Larkin博士接着说：“我们能够从不易管理的毒性事件如发热/寒战及皮肤毒性事件中区分出一些容易管理的毒性事件，如腹泻。主要差异为，dabrafenib/trametinib方案引起了更多的发热/寒战事件，而威罗菲尼/cobimetinib引起更多的皮肤毒性事件。”
威罗菲尼/cobimetinib联合治疗组中，痤疮样斑疹（所有级别）发生于33%的患者人群，非痤疮样斑疹发生率为89%，光敏感和晒伤发生率为70%；3级以上副作用发生率分别为3%, 13%, 及 0%。威罗菲尼/cobimetinib联合治疗将在III期试验中得到评估。
Nivolumab加伊匹单抗治疗
耶鲁大学医学院的Mario Sznol博士报道了抗PD-1药物nivolumab和伊匹单抗(Yervoy)的联合免疫治疗试验的早期结果，报道称联合治疗“易管理的安全性表现和临床活性与已发表的单一治疗数据明显不同。”
I期研究纳入了86例III 期和 IV期黑色素瘤患者，其中53例患者接受共治，33例接受先nivolumab后伊匹单抗的序贯治疗。在接受共治的患者队列中，有38%曾接受既往治疗，而接受序贯治疗的患者队列100%曾接受既往治疗。共治患者队列的总缓解率为40%，第12周时有31%的患者肿瘤消退幅度大于80%。1年总生存率为82%。
Sznol医生指出，在共治队列中，有确定客观缓解的21例患者的缓解时间从6+周至72+周不等（数据截止至分析时）。客观缓解与患者的绝对淋巴细胞计数或基线时肿瘤细胞PD-L1表达量无关。序贯治疗患者队列中nivolumab/伊匹单抗的临床活性则远未如此显著，仅有20%的患者出现缓解，有13%的患者在12周时肿瘤消退幅度超过80%。
基于上述结果，一项III期公开标签试验正在探索nivolumab加伊匹单抗共治VS nivolumab 单一治疗VS伊匹单抗单一治疗晚期黑色素瘤的疗效。
伊匹单抗治疗的长期生存
Dana-Farbe癌症研究中心的F. Stephen Hodi博士报道称，在迄今为止最大规模的CTLA-4单克隆抗体试验分析中发现，在II期和 III期临床试验中接受伊匹单抗治疗的黑色素瘤患者的中位总生存期为11.4个月，第3年时有22%的患者存活。
研究者对来自12项前瞻性和回顾性试验的1861例患者数据进行汇集分析，此外有2985例患者在临床试验外曾接受伊匹单抗治疗。这是迄今为止对伊匹单抗获益展开的最精确的评估研究。
T-VEC溶瘤病毒
芝加哥Rush 大学医学中心的Howard Kaufman 博士报道称，T-VEC病毒III期试验实现了主要终点和次要终点目标，接受注射治疗的黑色素瘤患者中有16%可产生持久缓解。T-VEC是首例在三期试验中证实有黑色素瘤治疗获益的免疫疗法溶瘤病毒。
T-VEC是由单纯疱疹病毒亚型1衍生而来的一款新型溶瘤病毒免疫疗法，其设计原理是在肿瘤细胞中进行选择性复制并产生内源性粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)以强化局部区域性及全身性抗肿瘤免疫应答。
III 期OPTiM研究纳入了436例III/IV期黑色素瘤患者，按2：1的比例随机分组分别接受T-VEC或重组GM-CSF (沙格司亭)治疗，后者行皮肤、皮下或肿瘤病灶注射治疗，每2周治疗一次，共24周。每次注射的病灶数量不限；优先注射最新出现的病灶，然后是大病灶。
试验达到了主要终点，即由评估委员会评价的持续性缓解率，同时也实现了次要终点。T-VEC治疗组患者的持续缓解（超过6个月）率为16.3%，与之相比GM-CSF仅为2.1%，未校正优势比为8.9。两组的客观缓解率分别为26.4% 和5.7%。大约有一半在达到缓解之前出现间隔期进展。
中期分析发现T-VEC治疗组患者的中位总生存期为23.3个月，GM-CSF治疗组则为19.0个月，疫苗治疗组有优势但无统计学意义。第3年时，两组总生存率分别为40.6%和27.8%。
“试验研究者与独立中心综述者都发现，与GM-CSF治疗相比，T-VEC可显著改善IIIB/IV期黑色素瘤患者的持久缓解率和客观缓解率，缓解的出现，早至1.2个月，晚至16.9个月，中位时间为首次注射后的4.1个月。T-VEC治疗组的中位持续缓解时间未达到目标，至最后一次肿瘤评估时大部分的缓解者仍处于缓解期。”
原文出处：
Metastatic Melanoma: Encouraging Data Keep Coming.ASCO POST,December 1, 2013.
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