肺动脉高压临床用药进展

    肺动脉高压(PAH)通常是一类以肺血管阻力进行性升高为特征的恶性肺血管疾病，常因发生右心衰竭而导致死亡。其血液动力学特点是左室舒张末压＜15 mm Hg，跨肺压差12～15 mm Hg，肺血管阻力＞3 Wood 单位。近年来，PAH 的治疗有了很大进展，除一般基础治疗和手术治疗外，新型靶向药物治疗很大程度上改善了患者的生活质量、血液动力学参数、心功能，甚至生存率。

    通常将1992 年之前的PAH 治疗称为传统治疗时代，主要是地高辛、利尿剂、氧气等以治疗心衰为主的药物，惟一以可以治疗肺动脉痉挛导致PAH 的药物是钙通道拮抗剂。1992 年，第一个对肺血管有选择性靶向治疗的药物——静滴依前列醇进入临床，改变了PAH 治疗历史。一直到1998 年，依前列醇是惟一在全球范围内可供临床使用的治疗PAH 的药物。因此，1992～1998 年称为PAH 治疗的依前列醇时代。自1999 年起，更多新药进入临床，包括波生坦和西地那非，皮下注射曲前列素等，PAH治疗进入新药时代。目前，PAH进入药物联合治疗时代，各种新药联合使用，更大程度上改善了患者预后。

钙通道拮抗剂

钙通道拮抗剂(CCB)仅适用于急性肺血管扩张试验阳性(肺动脉平均压下降10 mm Hg，绝对值≤40 mm Hg，心输出量升高或不变)患者。常用的CCB 有地尔硫和氨氯地平。
基线心率相对过缓者宜用氨氯地平，而相对过速者宜用地尔硫。建议从小剂量开始，地尔硫30 mg，3 次/日起，氨氯地平2.5 mg、1 次/日起，然后逐渐加量，争取数周内增加到最大耐受量。评价最大耐受量的生理学指标是外周血压，需要稳定在90/60 mm Hg 之上，另外，心率减慢也需注意。二药最大有效剂量地尔硫为240～720 mg/日，氨氯地平为20 mg/日。主要不良反应为系统性低血压和下肢外周水肿，以及牙龈增生。
治疗3～4个月后需评估疗效和安全性。如果CCB 疗效好(即患者心功能恢复至世界卫生组织PAH功能分级I级或Ⅱ级、血液动力学明显改善)，可继续应用。治疗1 年后需要再次评价患者是否为长期CCB 敏感者（长期敏感者定义：患者使用最大有效剂量CCB治疗＞1年，心功能稳定在Ⅰ级或Ⅱ级，肺动脉血液动力学基本正常，右心大小接近正常）。否则应视为CCB 治疗失败，则需加用其他治疗措施。目前，对于特发性PAH 患者，约20%患者在初次急性药物试验时，可表现为CCB敏感，但随访1 年后，仅6%～9%患者是长期CCB 敏感。大部分PAH 患者需要加用其他药物。

一氧化氮

一氧化氮(NO)经肺泡弥散入血液2~6 秒即被灭活，因此，对肺血管选择性高，能降低肺血管阻力而不降低体动脉血压，改善右室射血分数。而且NO 仅增加通气良好部位灌注而不增加肺内分流。长期应用后突然停药会导致肺动脉压力反弹，因此，长期使用疗效和不良反应事件并无资料报道。此外，因监测吸入浓度困难，国内尚无医用制剂被批准上市而不推荐使用。

前列环素类

此类药物具有强力的扩血管作用，抗血栓作用，抗细胞增殖活性，抗炎及抗纤维化活性。
依前列醇 依前列醇于1995 年在欧美批准上市，其能改善症状，提高运动耐量，改善血液动力学以及10 年生存率，至今也是治疗心功能Ⅳ级患者的一线用药。治疗方案为起始剂量2～4 ng/(kg·分)，逐渐上调，最佳剂量因人而异，大多数为20～40ng/(kg·分)。长期使用依前列醇治疗的不良反应包括颜面潮红、下颌痛、腹泻、头痛、腿痛、腹痛、恶心和低血压。应用时不能骤然停药，否则可导致部分患者肺动脉压反跳性升高，症状恶化，甚至
死亡。依前列醇半衰期很短，只有3～5 分钟，室温下也只能稳定8 小时，故需要通过输注泵或永久置入的导管持续给药，输注时需用冰袋保持冷却。持续输注依前列醇需植入永久性静脉导管，存在致命的感染风险以及血栓栓塞事件。目前，第二代可以在常温下保存的制剂已经在美国上市，使用更加方便。此药国内尚无使用经验。
伊洛前列素 伊洛前列素结构稳定，可静脉注射和喷雾吸入。雾化吸入是主要的给药方式。伊洛前列素半衰期较长，肺选择性高，对体循环影响较小；此外，药物优先到达通气良好的肺泡(肺内选择性)，使相应的肺血管扩张强度增加，因此，可避免肺内分流，且能保持氧合稳定。长期应用该药，可降低肺动脉压力和肺血管阻力，提高运动耐量，改善生活质量。推荐用量：每次吸入剂量为10～20μg，6～9 次/日。一般耐受性好，最常见不良反应为颜面潮红、下颚痛。吸入式伊洛前列素适用于心功能Ⅲ级和Ⅳ级患者及PAH危象的抢救和治疗。此外，笔者等在2009 年的研究已证明，伊洛前列素可以替代NO 用于急性肺血管扩张试验，引起国际广泛的关注。
曲前列素 曲前列素室温稳定，半衰期长，可静脉、皮下和吸入给药。口服剂型的临床试验正在资料总结中，有望在2011 年底发表并得到欧美以及我国政府的批准。曲前列素皮下注射可增加PAH 患者的运动耐量，改善血液动力学，改善症状和延长生存期作用明确。皮下注射初始剂量为1～2 ng/(kg·分)，如无注射部位疼痛、面色潮红、头痛等不良反应，可逐渐加量。由于个体差异，多数患者维持剂量在20～80 ng/(kg·分)。静脉注射曲前列素需外周静脉插管，初始剂量2～4ng/(kg·分)，逐渐增加至维持剂量(为依前列醇维持剂量的2～3倍)。每48 小时更换储药器1 次，较依前列醇方便，使该药物成为依前列醇的替代产品。最常见的不良反应为注射部位的疼痛，但是患者多可逐渐耐受。

贝前列素

贝前列素是第1个化学结构稳定且口服有效的前列环素类似物，空腹吸收快，30 分钟达峰浓度，可以抗血小板聚集、扩张血管和保护内皮细胞。短期应用可显著改善患者活动耐量。
成人起始剂量为20 μ g，4次/日，饭后10～20 分钟服用，需要逐渐增加剂量，不良反应为头痛、颜面潮红、下颚痛和腹泻。目前，多与西地那非和波生坦等联合应用，使临床效应最大化，特别对于有雷诺氏现象、指端坏疽等外周血管病变的结缔组织病患者，疗效更佳。此药的缓释剂型已经在欧美上市，成为更有前途的口服药品。

内皮素受体拮抗剂

PAH 患者血浆及肺组织中内皮素系统活性增高。内皮素-1(ET-1) 具有缩血管和促进细胞增殖等作用，内皮素受体拮抗剂可通过作用于细胞膜上内皮素受体A 和B，拮抗ET-1，从而扩张肺血管，改善PAH。
波生坦 波生坦是最早被合成的内皮素受体拮抗剂，口服有效，可同时拮抗内皮素受体A 和B。波生坦能改善患者的运动耐量、功能分级、血液动力学、超声心动图和多普勒参数，延长患者到达临床恶化时间。其起始剂量为62.5 mg，2次/日，4 周后逐渐加量至125mg，2 次/日。成人PAH 患者对波生坦有良好的耐受性。波生坦的主要不良反应为肝毒性，为剂量依赖性，减量或停药后可恢复。服用波生坦的患者需每月复查1 次肝功能，根据肝功能情况选择继续治疗方案。其他不良反应有血红蛋白减少，精子生成受损。
西他生坦 西他生坦为口服有效的选择性内皮素-A受体拮抗剂，能改善患者的活动耐量和血液动力学。西他生坦100mg ，1 次/日治疗，肝功能异常的发生率为3%～5% 。2010 年12月，西他生坦全部临床研发被终止，因在2 例致死病例中发现了一种新的特殊肝损形式，且此类肝损常规监测很难发现，即使停用药物也不能缓解。虽然该药物已经得到欧洲批准上市，但目前辉瑞已宣布全球撤市并停止进一步研发。
安立生坦 安立生坦是一种非磺胺类，丙酸选择性内皮素-A 受体拮抗剂，可改善PAH患者的症状、运动耐量和血液动力学，延长到达临床恶化时间。现推荐初始剂量为5 mg，1次/日，如耐受可增至10 mg，1次/日。此药2011 年7 月在我国上市，成为治疗PAH 新的选择。其最大优点是不良反应少，可以避免常规监测肝功能，与其他药物如华法林等几无相互作用，可以安全合并使用，且疗效可靠。

5 型磷酸二酯酶抑制剂

5 型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂可以抑制环磷酸鸟苷(cGMP)降解，增加细胞内cGMP浓度使平滑肌细胞松弛，扩张血管，同时抑制血管增殖和血小板聚集。需要关注的是，由于最新研究发现，右心室壁有PDE-5,因此，本类药物可以定向增强右心室收缩能力而在治疗右心衰竭的地位逐日升高。
西地那非 西地那非2005年被欧美批准用于治疗特发性、硬皮病相关性PAH，SUPER-1研究表明，西地那非可改善患者活动耐量、症状和血液动力学参数。
推荐初始剂量为20 mg，3次/日，之后每2 周增加1 次，直到最大剂量(80 mg，3 次/日)或出现剂量依赖性不良反应(如头痛、鼻充血或消化不良)后维持治疗。西地那非常见不良反应有头痛、消化不良、脸红和鼻衄。此外，需警惕西地那非治疗勃起功能障碍时出现的不良反应，如非动脉缺血性视网膜病、突发性耳聋等。最新研究表明，20 mg 与5 mg ，均为3 次/日的两组疗效差异并无显著性，未来推荐治疗剂量可能需要调整。
伐地那非 笔者牵头的EVALUATION 研究表明，伐地那非长期治疗可改善PAH 患者活动耐量、WHOPAH 功能分级和血液动力学参数，且较西地那非便宜，临床治疗前景瞩目。目前，国内经验为5 mg、1 次/日，持续2～4 周后，过渡为5 mg、3次/日。不良反应同西地那非。由于EVALUATION 研究在国内完成，因此，此药在国内应用尤其值得关注。
他达拉非 PHIRST临床研究显示，他达拉非40 mg，1 次/日，可有效改善患者活动耐量、症状、血液动力学和到达临床恶化时间，且疗效具有一定持续性，不良反应与西地那非相似。目前缺乏国人经验。