Biological Psychiatry：用于开发精神分裂症药物的神经影像生物标志物
2024-01-26 xiongjy MedSci原创 发表于上海
神经影像学数据采集和分析的新方法可能有助于建立未来在个体水平上具有预测性的生物标志物。
精神分裂症是一种慢性精神疾病，影响多达 1% 的人口。虽然针对阳性症状的疗法是可用且有效的，但经过数十年的研究，认知和阴性症状仍然是未满足的需求。神经影像学领域的新发展正在加速我们对精神分裂症和精神病谱系障碍症状的潜在病理生理学的了解，从而激发了药物开发的新靶点。然而，目前尚无经过验证和合格的生物标志物可用于支持新疗法的开发。
这篇文章总结了神经影像技术目前在精神障碍临床药物开发中的应用。
不同的神经成像技术提供有关大脑不同方面及其功能的信息，因此适用于不同的用例。在 CINP 和日本神经精神药理学会 （JSNP） 组织的工作组的共识声明中，研究者Suhara提出了一个在 CNS 药物开发中使用神经影像生物标志物的 5 层系统：第 1 层是脑暴露 – 药物暴露通常通过血浆数据的药代动力学 （PK）/药效学 （PD） 建模进行评估。第 2 层是靶标接合 – 中枢神经系统 （CNS） 靶标接合通常使用正电子发射断层扫描 （PET） 测量受体占有率 。第 3 层是功能变化 – 监测或反应生物标志物用于检测药物引起的脑功能变化。第 4 层是患者分层 – 为了提高临床成功率，根据共同的病理生理特征定义患者亚组的分层生物标志物至关重要 ，所有神经影像学方法，包括结构性方法，都可能揭示分层生物标志物。第 5 层是临床疗效预测 – 预测性生物标志物可实现早期通过/不通过决策 。
在精神病学中，已经开发了多种神经影像学技术，并且正在不断改进。然而，大多数建议的分层目前没有得到经过验证的措施的支持，这表明非常需要进一步的神经影像生物标志物开发。
利用神经影像学，已经在精神分裂症患者中发现了大脑功能和结构的各种机制上的改变，包括NMDA受体功能减退、海马多动、神经炎症/免疫失调，包括血脑屏障通透性增加、脑连接障碍、皮质灰质丢失、白质异常、神经元可塑性和纹状体多巴胺释放。从药物发现的角度来看，皮质区域的NMDA受体功能减退已被公认为精神分裂症症状的生物学合理机制，并且在过去十年中受到学术界和制药界的广泛关注。
关于目标参与，PET研究（主要在健康参与者中进行）越来越多地用于针对精神分裂症的药物开发项目。研究NMDA受体系统作为精神分裂症药物开发的靶点，进一步为反应生物标志物开辟了一条途径，比如氯胺酮等物质的NMDA受体阻断模拟健康参与者的阳性、阴性和认知症状，这种“氯胺酮模型”已被用于测试新型化合物在减少健康参与者氯胺酮引起的症状方面的能力。
神经影像学反应生物标志物在II期患者研究中也发挥着越来越积极的作用。PF-03463275 在精神分裂症患者中以基于 EEG 的视觉诱发电位范式进行了测试，表明该化合物增加了神经可塑性 。
图 1.神经影像生物标志物及其在中枢神经系统药物开发中的作用。
总的来说，从既往的精神病学生物标志物开发的研究来看，精神疾病的诊断目前基于临床观察和共识，而不是基于临床症状的病理生理学和适应不良的大脑回路。美国国家心理健康研究所 （NIMH） 提出了朝着这个方向迈出的重要一步，引入了研究领域标准 （RDoC） 。RDoC 专注于特定神经行为领域的精神病理学，而不是诊断类别，它目的是创建一个病理生理学研究框架，这会为未来的分类方案提供信息，并将精神疾病概念化为脑回路障碍。
在大型数据集的可用性的支持下，也有研究人员现在已经开始在个体水平上研究神经生物学异质性与不同症状模式之间的关系。还有一种从神经影像学数据中估计行为或症状的方法被称为个体差异的“预测模型”，主要是用机器学习技术来训练模型，这些模型可以从大脑表型中预测个体的（未来）症状。这些方法在精准精神病学方面特别有前途。
关于预后生物标志物，各种研究表明，在模型中包括神经影像学数据可以预测或改善功能结果的预测，例如高危个体转换为首发精神病和社会功能障碍。
总之，生物标志物的可用性是药物开发的关键成功因素 ，而神经影像学在提供活体大脑病理生理学方面的见解方面处于领先地位。到目前为止，神经影像学已经激发了靶点的发现，并开始常规用于测试靶点参与度和为剂量选择提供信息。然而，除了这些用例之外，还没有神经影像生物标志物得到验证和鉴定。神经影像学采集和分析方面的进步可能有助于缩小这些差距，并确定具有相同潜在病理生理学的患者亚组。因此，未来精神疾病的分类和治疗可能基于神经生物学标志物，而不仅仅是临床观察。也就是说，需要更多的研究，包括前瞻性试验，以确定它们适合药物开发的目的。
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