Science TM：针对HoxA1的siRNA有望用于乳腺癌的治疗

一种新型的乳腺癌疗法在部分程度上逆转了培养乳腺肿瘤细胞的癌性状态，阻止了小鼠体内的癌症形成，其将来有可能在某一天成为不采用手术、化疗或放疗来治疗早期阶段乳腺癌的一 种新方法。由哈佛大学Wyss生物启发工程研究所（Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering, Harvard University）的研究人员领导的一个多机构研究小组将这一研究成果报道在2014年1月1日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

这一治疗方法是由一项复杂的研究工作所产生，该研究旨在通过逆向操控基因网络来鉴别出驱动癌症的基因。相同的策略有可能促成许多新疗法来破坏当前无药可及的一些致癌基因，也可以利用它来寻找其他疾病的治疗方法。

Wyss 研究所主任Don Ingber 博士说：“这些研究发现为某天治疗具有患癌遗传倾向的患者开辟了可能性，有可能改变人们的生活，缓解他们的严重焦虑。我们认为可早期开始给予并终身维持这一治疗以阻止癌症形成或进展。”

乳腺自查、乳房X光检查、MRIs和遗传测试，相比以前越来越多的女性正接受这些早期测试来发现癌变前乳腺组织。早期诊断有可能能够挽救生命；然 而，这些病变中通常只有很少的会继续发展成为肿瘤，但医生们却没有好的方法对其进行预测。因此，当前有许多有可能永远不会形成癌症的妇女不得不经受手术、 化疗和放疗。甚至一些具有高乳腺癌遗传风险的妇女选择抢先接受乳房切除术。

一种能够治愈而非杀死癌组织的治疗方法有可能能够帮助到所有这些女性患者以及形成这种疾病的男性。但到现在为止，杀死癌细胞是能够阻止它们的唯一方法。不幸的是，包括手术、放疗和放射治疗等疗法往往会损伤健康组织，导致严重的副作用。

Wyss研究所的研究人员认为，通过识别驱动乳腺癌的新基因，开发出靶向治疗疗法阻断它们有可能能够更好地达到治疗目的。首先他们必须要鉴别出任何 一刻细胞内活化的成千上万基因中的祸首基因；因此在寻找治疗基因时，他们搜查了癌症形成之时活化的个别基因。但由于细胞内的基因是在复杂网络中发挥作用， 这种方法导致了一些错误的判断，一些无害的基因被指证犯了它们根本没做过的罪行。

为了提高找到真正祸首的机会，Ingber与Wyss研究所的Jim Collins博士展开了合作。Collins是一名系统生物学专家，他开发了一种复杂的数学和计算方法来逆向操控细菌基因网络。

首先，Wyss研究所前博士后工作人员Hu Li博士开发了这一计算网络，第一次将其用于更为复杂的小鼠和人类的基因网络。这种精细的方法帮助了科学家们识别出了100多个基因，研究人员猜测这些基 因就在乳腺中的乳导管细胞开始过度生长之前发挥了作用。研究小组随后将他们的列表缩小至开启或关闭了其他基因的6个基因，进而再将其缩小至一个叫做HoxA1的单基因，其与癌症具有最强统计学关联。

研究人员想知道，如果阻断HoxA1基因是否能够逆转来自小鼠乳导管的、实验室培育细胞形成癌症。Wyss研究所前博士后研究人员在富含营养物、组 织亲和性好的凝胶上培养了健康的小鼠和人类乳腺细胞。培养于凝胶中的健康细胞形成了与正常乳导管相似的细胞空心球体。相比之下，癌细胞挤在一起形成了坚硬 的、肿瘤样的球体。

Brock采用只阻断HoxA1基因的小干扰RNA (siRNA)处理了癌细胞。细胞逆转了恶变进程，停止失控性生长，像健康细胞一样形成了空心球体。siRNA治疗还使得携带一种致癌基因的转基因小鼠品系体内的乳腺癌停止生长。

该Wyss研究小组与哈佛医学院微生物学和免疫学助理教授Michael Goldberg博士合作，采用了Goldberg开发的一种新方法来有效地传递这种siRNA。

他们将这种siRNA装入到称作为lipidoid的纳米粒子中，lipidoid可使得一些体内的基因沉默达数周。随后他们完成了不同寻常的工 作：将这些纳米颗粒通过乳头直接注入到易患癌的小鼠乳导管中。数周过去后，Brock和Krause观察到治疗小鼠仍然维持健康，而未治疗的小鼠形成了乳 腺癌。

“我们很高兴能够逆向操控哺乳动物基因网络来鉴别出重要的致病基因，我们希望我们的方法能够帮助发现针对许多难治性癌症的新药物靶点，”Collins说。

Ingber说：“实际上，这项研究工作不仅标志着乳腺癌研究，也是系统生物学的里程碑。结合计算、工程学和生物学方法，可促成一条新的途径来鉴别出阻止癌症形成和进展的药物。”

原始出处:

Brock A, Krause S, Li H, Kowalski M, Goldberg MS, Collins JJ, Ingber DE.Silencing HoxA1 by Intraductal Injection of siRNA Lipidoid Nanoparticles Prevents Mammary Tumor Progression in Mice.Sci Transl Med. 2014 Jan 1;6(217):217ra2.

Chen D, Chen Z, Jin Y, Dragas D, Zhang L, Adjei BS, Wang A, Dai Y, Zhou X.MicroRNA-99 Family Members Suppress Homeobox A1 Expression in Epithelial Cells.PLoS One. 2013 Dec 3;8(12):e80625.