ATP1A3基因与快发病性肌张力障碍-帕金森综合征和儿童交替性偏瘫

ATP1A3(sodium/potassium-transporting ATPase subunit alpha-3 isoform 3)基因位于19q13.2，编码钠钾三磷酸腺苷(ATP)泵的α3亚基，是神经元钠泵中最重要的α亚基。研究发现ATP1A3基因突变与快发病性肌张力障碍-帕金森综合征(rapid-onset dystonia-Parkinsonism，RDP)和儿童交替性偏瘫(alternating hemiplegia of childhood，AHC)有着密切的关系。但ATP1A3基因突变导致这两种疾病的具体机制目前尚不明确。我们将概述ATP1A3基因，并对ATP1A3基因突变相关的神经系统疾病——RDP和AHC进行介绍。

1999年，有研究者应用连锁分析方法，对美国中西部2个呈常染色体显性遗传的RDP家系进行获选致病基因克隆研究，最终将RDP的致病基因定位于19q13.2[1]。2004年，美国的研究者在对7个RDP家系的研究过程中，使用生物信息获选克隆的方法克隆了RDP的致病基因——ATP1A3基因，并发现了ATP1A3基因的6个错义突变点(T821C、G829A、C1838T、T2273G、T2338C、G2401T)[2]。自克隆ATP1A3基因以来，目前已报道的至少20个RDP家系中，发现存在可以导致RDP的11个ATP1A3基因的突变位点(图1)[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]。

图1 ATP1A3基因突变位点示意图(本图为综述作者原创)

此后研究者发现ATP1A3基因突变不仅与RDP相关，与AHC也有十分密切的关系。2012年，一项研究对10例AHC患者进行了全基因组外显子测序，结果发现其中有8例AHC患者携带了ATP1A3基因突变。通过对AHC患者父母的ATP1A3基因序列进行分析，发现有7例AHC患者的ATP1A3基因突变为新生突变(de novo mutation)[3]。有研究者发现在1个AHC家系中，有4例AHC患者存在D923N突变(c.829G>A)，而该突变在之前2例散发型RDP中也被报道过，说明ATP1A3基因突变亦可能存在遗传异质性[4]。2015年，研究者在另一例散发AHC患者中发现的错义突变位点E277K(c.2767G>A)，曾在其他3例典型的RDP患者中被报道过[5]，但是大部分RDP和AHC的患者并不存在相同的突变位点(图1)[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]。

ATP1A3基因编码的蛋白为钠钾ATP泵的3α亚基。钠钾ATP泵是一种细胞膜转运蛋白，可以利用ATP将3个钠离子转运至细胞外，同时将2个钾离子转运到细胞内，从而维持细胞外高钠、细胞内高钾的状态，使得不能通过细胞膜转运的物质可以借助钠离子的浓度差实现跨膜转运。对于神经细胞来说，钠钾ATP泵还有一个重要的功能就是维持细胞外正内负的电位差，为动作电位提供基础。钠钾ATP泵由α、β亚基、γ调节亚基组成，其中α亚基的功能是携带和运输钠离子和钾离子，钠泵有4种不同的α亚基，分别是由不同的基因编码[6]，其中ATP1A3基因编码的α3亚基是在神经元的钠泵中表达的最重要的α亚基[7]。

自ATP1A3基因被克隆以来[2]，研究者们进行了一系列的ATP1A3基因的功能研究。研究发现ATP1A3基因突变后可能是通过影响细胞膜内外的钠离子和钾离子的浓度和势能导致疾病的发生[8,9]，在对D923N突变的体外研究中发现，质子化作用可能是影响钠钾离子通过细胞膜的关键因素[25]，但具体致病机制仍不十分明确。 2013年，Di Michele等[26]对9例AHC患者的血小板和成纤维细胞进行了功能研究及蛋白组学研究，结果发现有7种蛋白在这2种细胞中均存在异常表达，其中组织蛋白酶B在成纤维细胞中的显著高表达导致了细胞凋亡的激活，提示溶酶体的功能异常可能参与了ATP1A3突变的致病过程。此外，还有一些小鼠模型的体外研究。 Clapcote等[27]建立了ATP1A3基因I810N突变点敲入小鼠模型—— Myshkin小鼠模型( Myk/＋小鼠)，他们研究发现Myk/＋杂合小鼠出现严重的癫痫及神经元的过度兴奋，同时发现Myk/＋小鼠的大脑中钠钾ATP泵的活性较野生型小鼠下降42%，这可能是导致癫痫的主要原因。在进一步的通路研究中发现Myk/＋小鼠的皮质神经元中Ca2＋信号的增加以及海马中信号调节激酶和蛋白激酶B的磷酸化[28]，提示可能是ATP1A3基因突变的致病通路。但对ATP1A3基因突变的致病机制研究目前尚处于初级阶段，还需进一步的研究和探索。

(一)ATP1A3基因突变导致RDP

RDP是以不完全外显为特征的常染色体显性遗传病[10]，是由于编码钠钾ATP泵的α3亚基蛋白的ATP1A3基因突变所致，属于肌张力障碍12型(DYT12)[11,29]。ATP1A3基因突变的携带者在早期没有任何症状，可在一个压力事件的诱发下表现出急性进行性加重的肌张力障碍和帕金森综合征的症状，病情进展达到高峰后长期保持稳定状态，少数患者的病情可在第2次压力事件的诱发下再次进展。

(二)ATP1A3基因突变导致RDP的神经基础

钠钾ATP泵在细胞生理活动中起着至关重要的作用。研究表明基底节和小脑的钠泵紊乱很可能是RDP发病的主要机制[12]。在小鼠模型中，阻断小鼠基底节的钠泵可以出现帕金森病样的典型症状，如肢体僵硬、运动迟缓、震颤等。小脑浦肯野细胞中仅只表达含α3亚基的钠钾ATP泵，因此小脑的钠泵紊乱在RDP的发病机制中可能起着更加重要的作用。此外有研究发现在RDP小鼠模型中，小脑深部核团存在异常的猝发性动作电位(burst firing)[13]。阻断小鼠小脑的钠泵，小鼠可出现共济失调和肌张力障碍：以体温升高模拟压力事件，在阻断小脑和基底节钠泵的小鼠模型中，发现了肌张力障碍加重的现象[12]。

(三)RDP的临床表现

1．运动障碍：

1993年，Dobyns等[30]报道了第1个RDP大家系，家系中患者起病年龄14～45岁不等，家系中6例患者均发生几小时到几周内的快速肌张力障碍，而后症状在多年内进展缓慢，RDP的命名也由此而来。RDP是由于ATP1A3基因突变导致的一种以肌张力障碍为主要临床表现的疾病。Wilcox等[31]报道的ATP1A3基因p.Ser148del突变的1个新西兰家系中，9例RDP患者均以肌张力障碍为主要临床表现。ATP1A3基因突变的携带者在一个压力事件的刺激下(如感冒、妊娠、酗酒、情感打击等)，可发生进行性加重的肢体肌张力障碍。RDP一旦发生，症状可在短时间内迅速恶化，疾病进展的持续时间可为几分钟至1个月不等[14]，之后症状持续稳定存在。RDP患者的典型的临床表现为突发的肢体肌张力障碍伴随运动迟缓，进行性构音障碍，吞咽困难，姿势不稳定等[15]。2012年，Roubergue等[16]报道了2例分别为R756H和D923N突变的婴幼儿患者，其初始症状表现为持续的肌张力减低，伴随有发音和吞咽困难，随着病情进展出现运动迟缓、小脑共济失调、流涎、肢体痉挛等症状。

2．认知损害：

2012年，1个RDP的家系报道中，研究者提出该病可能伴随有严重的认知障碍[17]。2014年美国的一项研究表明RDP患者存在认知改变[18]。该研究选取家族性RDP患者22例，散发性RDP患者4例，无运动症状但携带ATP1A3基因突变的家系成员3例，未携带ATP1A3基因突变的家系成员29例。研究者对这58例对象进行了运动障碍评分(Burke-Fahn-Marsden量表、统一帕金森病评估量表)，以及与学习和记忆相关的认知功能评分(学习记忆广泛评估量表、词汇提取测验、符号数字转换测试)。结果发现RDP患者组与无ATP1A3基因突变的健康人组的认知功能存在明显差别。RDP起病时出现的运动症状是急性进展的，而在RDP患者的认知损害中并没有急性进展过程，目前也没有足够证据说明压力事件在认知损害中发挥作用，但运动症状的加重可能与认知功能中的书写、定时能力的下降有关[18]。ATP1A3基因突变有可能是导致认知损害的一个独立危险因素，通过对携带ATP1A3基因突变的健康人进行远期的随访，可进一步探讨ATP1A3基因突变对认知功能的影响。

3．精神异常：

美国一项对36例RDP患者进行的临床研究表明，在RDP患者中，精神异常是主要的非运动症状之一，常见的精神异常有焦虑、抑郁、幻觉等[17]。Ishii等[19]对家系和散发RDP患者的脑脊液进行的一项研究表明：RDP患者脑脊液中可出现多种神经递质水平的升高，如多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素等，这些神经递质水平的改变可能与精神症状相关。他们在后续的研究中发现精神异常可能是ATP1A3基因突变的另一种表现[20]。这项临床研究选取了29例ATP1A3基因突变的RDP患者和27名无ATP1A3基因突变的健康人，对研究对象的精神症状进行评估(包括焦虑、抑郁、躁狂、精神分裂、强迫症、惊恐症等方面)，发现两组在焦虑、抑郁、精神分裂、药物滥用4个方面差异有统计学意义。有精神障碍的RDP患者其精神症状可以在病程的任何阶段开始出现，甚至在运动症状之前[20]。因此可以推测精神症状可能与ATP1A3基因突变有关，或是ATP1A3基因突变的一个独立的临床表现。

4．RDP的诊断：

RDP的临床表现十分鲜明，较易与其他肌张力障碍疾病相区别，但是仍然需要与Willson病和早发性肌张力障碍帕金森综合征等疾病相鉴别[32]。RDP的临床诊断标准见表1[12,33]。