文献速递：组织学活动和类固醇使用史是MES评分为0或1的溃疡性结肠炎临床复发危险因素
2023-02-15 消化界 消化界 发表于上海
组织学活动和类固醇使用史是MES评分为0或1的溃疡性结肠炎临床复发危险因素
01 背 景
溃疡性结肠炎（UC）是一种特发性慢性炎症性肠病，其特征为结肠粘膜或粘膜下炎症，并有累及结肠远端的倾向。具有反复发作的病程，表现为血便、腹泻、尿急、腹痛等症状。UC 治疗的目标是通过使用适当的治疗来改变自然病程并避免长期肠损伤和随后的残疾。因此，识别可能受益于治疗干预和及时决策的高危患者对于这种慢性疾病至关重要。
最近，UC 的治疗目标已从控制症状转向内镜缓解。内镜愈合与更好的长期结果相关，包括较低的临床复发、住院、结肠切除术和结肠炎相关肿瘤形成的风险。2015 年，炎症性肠病治疗靶点选择 (STRIDE) 委员会提出了一种治疗达标 (T2T) 方法，并建议 UC 的治疗目标应该是临床和患者报告的复合终点结果（PROs）和内镜缓解。临床试验中最常用的评估粘膜愈合的工具是 Mayo 内镜评分 (MES)，在当前的共识中，内镜愈合 (EH) 被定义为 MES≤1。
然而，是否所有 MES≤1的患者都处于真正的粘膜愈合中存在疑问。几项研究报告提示，MES 为 1 的患者比 MES 为 0 的患者表现出更高的临床复发风险，这通过更好的 PRO 评分和更低的粪便钙卫蛋白得到证明。这些研究表明，内镜下完全缓解的概念和治疗目标应仅限于 MES 为 0（正常或完全愈合的粘膜）的患者。2021 年，更新后的 STRIDE 2 指南建议内镜愈合应由 MES 为 0.16。
尽管有这些证据，但在设定 MES 为 0 的治疗目标时，应考虑真实世界实践中过度治疗的可能性和成本效益。此外，在记录 MES 时可能存在观察者间差异。Mayo 内镜评分有时可能是任意的，尤其是 MES 为 1 的患者。MES 为 1 的患者可能是包含具有不同疾病活动度的患者的异质组。因此，要从 MES 为 0 或 1 的患者中选择可以从治疗干预中受益的患者，必须确定该人群的临床结果。
目前，仅通过内镜检查的视觉外观无法评估粘膜愈合情况。组织学愈合的新概念已成为治疗目标，并提出了疾病清除，包括症状缓解、内镜下愈合、组织学愈合，甚至分子愈合。UC 组织学愈合的患者显示出更好的长期结果以及更低的类固醇使用率和住院率。然而，缺乏证据支持在实践中使用组织学改善，同时考虑组织学改善和临床特征的数据有限。因此，在本研究中，研究者评估了MES≤1的UC患者的临床复发风险，并分析了在研究机构制定UC活检指南后，组织学活动和临床特征是否可用于对这些患者进行临床复发分层。
02 方 法
研究设计、设置和参与者
本研究是在韩国首尔的高等学术机构三星医疗中心进行的单中心回顾性队列研究。在该中心，所有处于临床缓解期的 UC 患者每 3 至 6 个月定期到门诊就诊。每次就诊时，都会进行常规血液检查，并将患者症状记录在电子病历 (EMR) 中。此外，根据研究方案，自 2018 年 1 月以来，所有 UC 患者均接受了 2 次直肠活检，无论其内镜活动情况如何。该中心共筛选了 1161 名在 2018 年 1 月至 2019 年 12 月期间在内镜检查期间进行直肠活检的 UC 患者。排除标准是年龄小于18岁 (n=108)，MES 为 2 或 3 (n=436），直肠保留但结肠 MES 为 2 或 3（n=51），既往结直肠癌（n=5）或既往结肠切除术（n=3）。在 558 名符合条件的患者中，我们进一步排除了 66 名活检样本量不足、样本储存不当用于病理检查的患者（n=22）以及随访时间少于一个月的患者（n=44）。最后，共纳入并分析了 492 名 MES 为 0 或 1 的成人 UC 患者（图 1)。我们审查了 EMR 以获得每个患者的变量，用于纳入、排除和结果评估。
图1 患者流程图
03 结 果
基线特征
表1总结了由 MES 为 0 或 1 定义的内镜愈合中 UC 患者的基线特征。在总共 492 名患者中，92 名 (18.7%) 患者出现临床复发。中位年龄为 48 (37-58) 岁，254 名 (51.6%) 患者为男性。中位疾病持续时间为 78 (30-144) 个月，194 名 (39.4%) 患者在指数内镜检查前至少使用过一次类固醇。253 名 (51.4%) 患者表现出内镜下完全愈合，其定义为 MES 为 0，347 名 (70.5%) 患者表现出组织学改善，其定义为 Geboes 评分小于 3.1。在评估组织学改善时，所有 3 个评分系统，包括 Geboes 评分<3.1、Nancy 指数评分≤1（70.3%）和 RHI<3（69.7%）显示几乎相同的结果。
表1 基线特征
缩写：5-ASA，5-氨基水杨酸；BMI，身体质量指数；ESR，红细胞沉降率；CRP，C-反应蛋白；CR，临床缓解；PRO，患者报告的结果；MES，Mayo内镜评分；HI，组织学改善；RHI，Robarts 组织病理学指数临床复发和危险因素的发展
在平均 549 天的随访期间，92 名 (18.7%) 患者出现临床复发。至临床复发的中位时间为 385 (183.5-683.0) 天。表明临床复发的最常见事件是药物改良。在总共 92 名复发患者中，3 名 (3.3%) 开始使用硫唑嘌呤，39 名 (42.4%) 开始全身使用类固醇，4 名 (4.3%) 在随访期间开始使用生物制剂。
我们根据临床复发情况将患者分为复发组和非复发组。在复发组中，使用类固醇的患者比例明显更高 (P=0.006)。与非复发组相比，他们的临床缓解 (P=0.013)、内镜下完全愈合 (MES 为 0) (P=0.005) 和组织学改善 (P<0.001)的比例明显较低（表 1）。通过Mann-Whitney U分析，两组之间的血小板计数、ESR和CRP水平也不同。在多变量分析中，组织学活性和类固醇使用史是与 MES 为 0 或 1 的患者临床复发相关的独立危险因素（表 2）。C 反应蛋白水平、PRO-2 和 MES 在单变量分析中显著，但在多变量分析中不显著。
表 2 与临床复发发展相关的因素
在分析 239 名 MES 为 1 的患者时，类固醇使用史是临床复发的独立因素（调整后风险比 [aHR]，2.102；P=.006），但组织学活性在多变量分析中未达到统计学意义（aHR，1.435；P=.223）组织学活性和类固醇使用史对临床复发风险的分层
当根据组织学活性和类固醇使用史对患者进行分组时，204 名 (41.5%) 无类固醇使用史患者的 Geboes 评分<3.1 ，143 名 (29.1) 有类固醇使用史患者的 Geboes 评分<3.1 ，94 (19.1) %）患者的 Geboes 评分≥3.1且无类固醇使用史，51 名（10.4%）患者的 Geboes 评分≥3.1且有类固醇使用史。Geboes 评分<3.1 且无类固醇使用史的患者与 Geboes 评分≥3.1 且有类固醇使用史的患者的临床复发风险不同（图2)。在组织学改善且无类固醇使用史的患者中，临床复发的累积发生率在 1 年和 2 年时分别为 4.1% 和 10.6%；对于具有组织学活性和类固醇使用史的患者，在 1 年和 2 年时分别为 23.9% 和 39.4%（表 3）。后一组在 1 年（相对风险 6.44；P=.004）和 2 年（相对风险 3.71；P=.001）时临床复发率高于前一组。
表3 根据组织学活动和类固醇使用史的临床复发率
缩写：HI，组织学改善。HI 定义为 Geboes 分数<3.1
图2 MES 为 0 或 1 的 UC 患者临床复发的累积发生率。具有组织学活性和类固醇使用史的患者临床复发风险高，而组织学改善且无类固醇使用史的患者临床复发风险低 ( P =.001 )04 讨 论
在这项研究中，97 名 (18.7%) MES 为 0 或 1 的患者出现了临床复发。在多变量分析中，Geboes 评分≥3.1 和类固醇使用史是与 MES 为 0 或 1 的 UC 患者临床复发相关的独立危险因素。当根据组织学活动和类固醇使用史分为4组时，Geboes评分为 ≥3.1和类固醇使用史显示临床复发的风险明显较高，但Geboes评分为 <3.1和无类固醇使用史表明临床复发风险较低。
MES 为 1 的患者临床复发率高于 MES 为 0 的患者，这与之前的报告一致，即 MES 为 0 的患者具有更有利的长期结果。然而，在多变量分析中，内镜活动并不是一个重要的危险因素（表2）。在 253 名 MES 为 0 的患者中，233 名 (92.1%) 患者的组织学有所改善；然而，在 239 名 MES 1 患者中，只有 114 名 (47.7%) 患者的组织学有所改善 (P< .001)。在分析 347 名组织学改善的患者时，MES 0 患者和 MES 1 患者的临床复发累积发生率没有显著差异。可以推断，在 MES 为 0 或 1 的患者中，组织学活动对临床过程的影响比内镜检查结果更强。此外，MES 的不准确性也可能是造成这些结果的原因。存在观察者间差异，甚至经验丰富的专家也显示出次优的 MES 一致性。因此，在评估由 MES 为 0 或 1 判断为处于内镜愈合状态的患者的疾病活动时，将组织学活动一起考虑是有帮助的。
总之，组织学活动和类固醇使用史可作为对临床复发风险进行分层的有用工具，并可指导 MES 0 或 1 的UC患者的管理决策。对于具有这两种风险因素的患者，必须谨慎监测和及时治疗调整。
参考文献：
Gyeol Seong, MD, Joo Hye Song, MD, PhD, Ji Eun Kim, MD, Tae Jun Kim, MD, PhD, Eun Ran Kim, MD, PhD, Sung Noh Hong, MD, PhD, Dong Kyung Chang, MD, PhD, Seok-Hyung Kim, MD, PhD, Sang Yun Ha, MD, PhD, Young-Ho Kim, MD, PhD, Histologic Activity and Steroid Use History Are Risk Factors of Clinical Relapse in Ulcerative Colitis With Mayo Endoscopic Subscore of 0 or 1, Inflammatory Bowel Diseases, Volume 29, Issue 2, February 2023, Pages 238–244, http://doi.org/10.1093/ibd/izac075.
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