Nature：如何战胜老年痴呆？有三点需要强调
2016-11-11 佚名 生物探索
阿尔兹海默症（AD），一个让全球科学家都为之头疼、叹息的疾病。目前的研究、医疗水平没有办法预防和治愈它，甚至于我们没有办法减缓它的恶化。作为一种多发于中老年群体的神经衰退性疾病，AD威胁着全球超4400万例患者的健康和生命。2050年患者数量预估将上涨至13,500万例，这无疑意味着超万亿的治疗护理费用需要投入。2015年12月，美国前国务卿希拉里•克林顿启动阿尔兹海默症研究项目，旨在2026年之
导语:虽然比癌症研究进度落后了25年，但是临床医生和科学家们并没有放弃努力。相反，未来我们将可以从3个方面攻克阿尔兹海默症：在基础研究领域投入更多的科研经费；研发更好的诊断方法和治疗药物；获得一次真正意义上的成功坚定前进动力和信念。
阿尔兹海默症（AD），一个让全球科学家都为之头疼、叹息的疾病。
目前的研究、医疗水平没有办法预防和治愈它，甚至于我们没有办法减缓它的恶化。作为一种多发于中老年群体的神经衰退性疾病，AD威胁着全球超4400万例患者的健康和生命。2050年患者数量预估将上涨至13,500万例，这无疑意味着超万亿的治疗护理费用需要投入。
2015年12月，美国前国务卿希拉里•克林顿启动阿尔兹海默症研究项目，旨在2026年之前研发出能够治疗甚至治愈阿尔兹海默症的方法。美国前众议院议长Newt Gingrich表示：“如果我们无法控制阿尔兹海默症，它终将吞没掉医疗系统。”
Gingrich强调时间紧迫，因为：医疗资金无法填补患者增长趋势；AD本身很复杂，对其致病机理认知和治疗手段开发都很有限；超200项围绕AD药物的临床试验都失败了。
梅奥诊所的神经学家Ronald Petersen强调：“我们确实需要一次突破。” 过去，近乎99%的临床试验都以失败而惨淡收场，那么1%的胜利势必将带来莫大的希望和信心，这种成功的意义远远超过新药物上市那么简单。
资金：在基础研究领域投入更多的科研经费
在高收入国家，老年性痴呆症是引发死亡的第五大病症，但是它却是最“昂贵”的疾病。作为痴呆症中最常见的疾病，阿尔兹海默症起病隐袭、多发于中老年群体。患者多伴随有智力下降、记忆衰弱、语言退化等典型症状。这意味着患者需要长年的护理。
但是，痴呆症领域的研究经费投入却远远少于其他疾病。例如，美国国立卫生研究院（NIH）2015年拨给痴呆症的研究经费只有约7亿美元，而心血管疾病的经费额度达到20亿美元，癌症的科研经费超50亿美元。
这种“轻视”主要与社会关注度不够有关联，大家更偏向于癌症、艾滋病等重大疾病的防治进展。美国阿尔兹海默症防治协会创始人和主席George Vradenburg认为，阿尔兹海默症之所以未得到重视是因为患者都“躲”起来了。
老年性痴呆症是造成老年人残疾、依赖他人的主要原因之一，但是很多人却将其误解为衰老的正常现象，甚至于将其看作“耻辱”，很少有患者或者家属愿意站出来与外界交流。但是，“年老”≠“痴呆”，相反痴呆症是一种极其复杂的疾病。
庆幸的是，政府及社会对它的关注度正在逐年提升。2008年，法国首先启动一个5年期国家级项目，并投入2.2亿美元。2009年，德国神经衰退性疾病研究中心成立，且每年获资6600万欧元。2010年至2015年间，英国政府对痴呆症的研究投入上涨两倍，达到8200万美元。欧盟每年在痴呆症领域拨款数千万欧元，以促进药物创新和研究合作。澳大利亚同样也设立了5年痴呆症研究基金（1.5亿美元）。
法国里尔大学附属医院神经病学家和遗传学家Philippe Amouyel表示：“这是一个全球性挑战，需要大家合作完成。”
治疗：研发更好的治疗药物
已有研究证实，AD典型的病例特征有两个：老年斑和神经元纤维缠结。其中，老年斑的主要组成物质是β-淀粉样蛋白（Aβ），而神经元纤维缠结主要成分是过度磷酸化的Tau蛋白。因此，由这两个病理分子——Aβ、Tau蛋白衍生的“两大阵营”：Aβ学说和Tau学说，一直是阿尔兹海默症致病机理的争论之处。
制药巨头礼来一直试图“啃下”阿尔兹海默症，其单抗药物Solanezumab目前正处于大型后期临床试验。Solanezumab靶向β-淀粉样蛋白（Aβ），旨在清除患者大脑蛋白病斑。虽然这一药物在前两年已经经历过2次失败，但是礼来认为Solanezuma能够减缓轻度的阿尔兹海默症病情。
如果Solanezumab确实能够延迟大脑衰退，那么它将改善30-40%的认知能力。从学术层面上，Solanezumab的成功将为备受争议的Aβ学说“正名”。
之前很多公司开发的抗Aβ免疫治疗均以失败告终，很多科学家对此提出质疑：Aβ是否是AD的致病物质？不少专家认为，β-淀粉样蛋白是疾病的结果，并不是致病原因。但是，支持Aβ学说的研究者们则认为，药物试验之所以失败，是因为给药太迟，或者患者服药时大脑还没有聚集蛋白病斑。
阿尔兹海默症领域有效治疗药物的空缺和需求显然。除了礼来，百健的aducanumab、罗氏的gantenerumab、罗氏/基因泰克的Crenezumab都致力于清除蛋白病斑，且均处于临床中后期。无论哪一家先行一步，都将填补该领域的空缺。
未来35年，痴呆症患者数量将上涨两倍，低中收入国家将很难填补该领域的医疗需求。数百种临床试验因为没有达到预期疗效而惨淡终止。（图片来源：Alzheimer’s Disease Internatl go.nature.com/2eij1bw和B. Munos）
预防：在病症出现之前“下手”
尽管淀粉样蛋白假说的争论仍在继续，但是清除蛋白病斑药物作为早期防治措施的热情并没有减轻。
布莱根妇女医院的神经学家Reisa Sperling表示，即便是发病初期都预示着脑细胞衰亡不可挽回。“你可以清除所有的病斑，或者阻止它进一步沉淀恶化，但是却不能挽救已经损伤的神经元细胞。” Sperling解释道。
这也是Sperling团队针对特殊的患者（尚未表现出症状、大脑β-淀粉样蛋白高表达）展开抗Aβ免疫治疗的原因。他们以solanezumab为临床药物，试图验证它对于这一特殊患者的治疗效果。同时，今年3月，Sperling和南加州大学阿尔兹海默症研究中心的神经学家Paul Aisen合作了一个类似的临床试验。他们选取强生的一款抑制Aβ分泌酶的药物，用于验证其早期治疗效果。
这些干预措施被称为“二级预防”，因为它们的目标是大脑已经聚集淀粉样蛋白的患者。Sperling和Aisen计划测试“初级预防”。8月，他们在NIH的资助下开始治疗更为特殊的患者：大脑Aβ表达正常、没有认知衰退迹象，但是考虑到年龄以及携带易感基因，这一特殊人群患阿尔兹海默症的风险较高。
华盛顿大学医学院的神经学家David Holtzman表示：“最大的作为是延缓疾病发生。”
多靶点：Aβ、Tau蛋白和神经炎症
就像胆固醇并不是引发心脏病的唯一原因一样，β-淀粉样蛋白也不是导致AD的唯一致病因素。Tau蛋白会导致大脑神经元纤维缠结。不少制药公司都试图研发致力于清除Tau蛋白的药物，《Science Translational Medicine》期刊最新发表文章揭示，相比于Aβ，Tau蛋白沉积才是在发病初期造成记忆衰退、痴呆等症状的重要“元凶”。
哈佛大学医学院附属麻省总医院的神经遗传学家Rudy Tanzi表示，除了清除Aβ蛋白和Tau蛋白，阿尔兹海默症药物研发的第三个靶点是神经炎症。
Tanzi将阿尔兹海默症比喻成一场大脑的“野火”。其中，蛋白斑块、神经元纤维缠结催生了最初的“小范围火苗”，但是神经炎症导致了“大型火焰”。一旦大火肆虐，仅仅浇灭小火苗已经无济于事。
这一推测也可以解释为什么抗Aβ免疫治疗后期患者无效。对于晚期患者，或许抑制大脑胶质细胞炎症反应会更有所成效，例如有研究团队致力于CD33、TREM2两个基因，它们参与调控胶质细胞功能。
其他干预措施：认知训练……
除了治疗，很多阿尔兹海默症研究专家强调开发低成本干预措施也很重要。
澳大利亚新南威尔士大学的老年精神病学家Henry Brodaty正在验证网络程序（关注饮食、锻炼、认知训练和情绪监控）能否延迟疾病发展。Brodaty表示：“全球2/3痴呆患者发生在发展中国家。所以，相比于昂贵的药物，干预生活方式或许可以给阿尔兹海默症带来意想不到的防治效果。”
来自南弗罗里达大学的心理学家Jerri Edwards团队历时10年发现，认知游戏可以降低阿尔兹海默症发病率。通过游戏，中老年人的认知速度、记忆力和理解力得到训练，这种训练可以降低阿尔兹海默病等痴呆症约50%的发病率。这种风险预控效果远超药物、运动、营养等其他方式。
当然，除了AD，血管性痴呆、路易体痴呆（神经细胞内出现蛋白质异常聚集）和额颞叶痴呆（大脑额叶恶化）也是造成老年痴呆的疾病种类。伦敦大学的神经学家Nick Fox表示，我们不应该忽略其他疾病，因为解决一种，可以为其他疾病提供防治线索。
研究人员表示，药物研发的最大障碍可能是无法招募到足够数量的临床参与者。对此，解决方案之一是临床准备注册中心。在临床实施之前就为感兴趣参加试验的人提供注册平台，从而确保临床试验更快地启动。
加拿大财团投资的COMPASS-ND注册中心专门针对神经衰退性疾病监理，共有1600个人登记在册。麦吉尔大学的神经学家Serge Gauthier表示，招募到合适的受试对象比较困难。大约1/3参与者患有主观认知障碍，但是他们却不符合临床上对痴呆的定义。
总结
阿尔兹海默症领域还有很多难题：β-淀粉样蛋白是否需要完全清楚？导致记忆衰退、认知下降的“元凶”是什么？病毒细菌等感染是否导致AD？……这些谜题的解答势必需要投入更多的精力和资金。
无论是否自愿，我们都需要直面痴呆症，因为患病人数一直在上涨。阿尔兹海默症协会总监Robert Egge强调：“阿尔兹海默症是一个令人担忧的公共健康问题。现在面临的问题是，我们是否走在前面？”
原始出处:
Elie Dolgin,et al.How to defeat dementia.NATURE.09 November 2016
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#Nat#
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阿尔兹海默症是一个令人担忧的公共健康问题。受益匪浅，认真学习了，好文值得点赞！
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好好学习
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