Neuron：速效抗抑郁新药有望问世
2017-07-30 枫丹白露 来宝网
大脑中的一些活动模式可能是危险的，会产生持续的消极情绪，从而耗尽人们的动机、快乐和希望。在过去的三十年里，像Prozac或Zoloft(统称选择性血清素再吸收抑制剂，简称ssrisa)这样的药物为数百万美国人提供了一种方法来摆脱抑郁，获得更健康的精神状态。
【速效抗抑郁药最终可能触手可及】
大脑中的一些活动模式可能是危险的，会产生持续的消极情绪，从而耗尽人们的动机、快乐和希望。在过去的三十年里，像Prozac或Zoloft(统称选择性血清素再吸收抑制剂，简称ssrisa)这样的药物为数百万美国人提供了一种方法来摆脱抑郁，获得更健康的精神状态。
这些药物旨在增加神经细胞获得血清素，这是一种帮助大脑调节特定情绪的化学物质。然而，研究人员仍然不清楚药物是如何调整错误的大脑化学，或者如何使它们更好地工作。
现在，Rockefeller的一组科学家首次描述了SSRIs如何通过针对特定类型的神经细胞来发起作用。他们上周发表在《Neuron》杂志上的研究结果可能为新的抗抑郁药物提供了一条途径，它不仅比现有的抗抑郁药更安全，而且还能更快地发挥作用。
在神经学家、诺贝尔奖得主Paul Greengard领导的研究里担任实验室研究助理的Lucian Medrihan解释说，虽然现有SSRI类药物可以几小时甚至几分钟内产生一定的效果，但是大多数人并不真正开始感觉更好，直到药物使用了一段时候后才有效果。这些药物可能还会引起一系列不舒服的副作用，包括恶心、头晕、体重增加和性功能障碍。
找到物质的细胞
SSRIs的基本思路相对简单。当一个神经元释放血清素来通知另一个细胞时，它通常会吸收过量的神经递质，从而阻止其在两个神经细胞相遇的空间中滞留。这种药物干扰了这种扫描步骤，基本上延长了信号。
然而，由于大脑的内在复杂性，接下来发生的事情对于神经科学家来说是一个难题。
至少有1000种神经元可能会受到血清素的影响，而且它们并不都以相同的方式作出反应——例如，有些会被触发，而另一些则会平静下来。Greengard实验室的高级研究员Yotam Sagi说：“这是因为有14种血清素受体在不同神经元的不同组合中存在。细胞对神经递质的反应依赖于它所携带的受体的特定的随机组合。”
Sagi和Medrihan着手研究SSRIs抑制抑郁的最早的分子步骤。为了缩小他们的搜索范围，他们研究了一个被称为齿状回的大脑区域，以及一组叫做“胆囊收缩素”(CCK)的细胞，他们怀疑这些神经元受到了SSRIs引起的血清素变化的影响。
使用了一种由Nathaniel Heintz和Greengard在洛克菲勒开发的叫做“核糖”亲和纯化的技术， Sagi能够识别CCK细胞上的血清素受体。他说：“我们能够证明，一种叫做5 - ht2a的受体对SSRIs的长期效应很重要，而另一种受体，即5 - ht1b，就能调节它们的作用。”
这是缓解抑郁症的第一步
接下来，Medrihan建立了一系列复杂的实验，看看他是否能通过控制活老鼠的CCK神经元来模拟SSRI反应。他抑制了这些细胞与化学基因的活动，这种技术使得可以随意切换神经细胞，并在老鼠的大脑内放置了微小的电极板。然后，他监测了齿状回的其他神经元放电。“在五年前，这项研究是行不通的，”他说。
结果是显而易见的：当老鼠的CCK神经元被抑制时，同样的神经通路对SSRIs的反应就会被激活。在针对这些细胞的研究中，科学家们似乎在没有药物本身的情况下，重现了一种类似prozaca的快速反应。
他们还进行了行为实验，把老鼠放在水池里，监测他们的游泳模式。在CCK神经元短暂的沉默之后，这些没有得到任何药物的动物的行为，与其他在Prozac治疗后的小鼠相似：它们的游泳时间很长。
Greengard说研究解决了这个领域的一个重要问题。他说：“大脑中许多不同类型的突触使用血清素作为神经递质。一个重要的问题是，要确定抗抑郁药物在神经元的众多神经元中是如何开始它们的药理作用的。”
Greengard说： “研究发现，在齿状回中识别CCK神经元作为感兴趣的部位，将有助于科学家们了解SSRI抗抑郁药的工作原理，并且还可以促进新型有效和选择性药物的开发。这样的未来疗法可能比现有的SSRIs更快地起作用，并且也可能产生较少的副作用。”
原始出处：
Lucian Medrihan et al， Initiation of Behavioral Response to Antidepressants by Cholecystokinin Neurons of the Dentate Gyrus， Neuron (2017). DOI： 10.1016/j.neuron.2017.06.044.
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