TREM2基因表达与AD病理的区域特异性:皮层和皮层下小胶质细胞的意义

髓系细胞触发受体-2（TREM2）基因突变会导致阿尔茨海默病（AD）患病风险增加，且TREM2与小胶质细胞的表型转换、神经病理的调节和认知下降有关。但目前尚无上述关键病理改变与脑不同区域TREM2基因表达相关性的研究。

基于此，来自范德堡大学的Timothy J. Hohman教授的研究团队于2023年3月3日在《Acta Neuropathologica》杂志发表了题为“TREM2 gene expression associations with Alzheimer’s disease neuropathology are region‑specifc: implications for cortical versus subcortical microglia”的文章，采用大量RNA测序数据评估了TREM2在不同脑区的表达以及与AD病理之间的关系。

结果表明：在皮层区域，TREM2表达水平与AD病理、认知下降及β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积正相关，但与小胶质细胞活化无相关性；在尾状核区域，TREM2的表达水平与上述病理改变无关，但与小胶质细胞的活化相关。此外，这项研究还表明TREM2转录丰度的变化与脑区域之间的关系密切相关。

研究人员通过分析ROS/MAP cohort数据库中RNA测序数据，比较了不同临床和病理诊断下TREM2 mRNA在不同脑区的表达水平，并与不同细胞类型进行相关性分析。结果发现：与无认知障碍（NCI）组相比，AD组背外侧前额叶皮层(dlPFC)和后扣带皮层(PCC)中TREM2 mRNA表达水平较高，与APOE-ε4携带状态无关；尾状核头（CN）中TREM2 mRNA表达水平在不同认知状态和APOE-ε4携带状态没有差异。

在对各组进行亚型分析后发现：相对于NCI组，中高度可能患有AD的个体，TREM2 mRNA表达水平在dlPFC和PCC中较高；在深部脑区域TREM2 mRNA表达水平在不同认知状态和AD亚型分析下没有差异。此外，AD组TREM2 mRNA表达与Aβ沉积正相关，PCC和dlPFC中TREM2 mRNA表达水平与CERAD评分较高个体相关，而CN中的TREM2 mRNA表达水平与Aβ沉积程度无关。

图1：AD组皮层TREM2表达较高，尾状核TREM2表达在各组中无差异

通过检测TREM2 mRNA水平与淀粉样蛋白沉积在大脑皮层区域的关联性，研究人员发现在大脑皮层的前扣带回和后扣带回，TREM2 mRNA水平与淀粉样蛋白负荷显著相关；而CN中，TREM2 mRNA水平不与任何一种淀粉样蛋白负荷相关。

图2：皮层TREM2表达与淀粉样神经病变正相关

TREM2 mRNA表达与Tau神经病理学关联的研究结果显示，在整个队列中TREM2 mRNA表达与Tau神经病理学的主要关联结果较弱。虽然TREM2 mRNA在CN区域与Tau负荷呈负相关，但在两个大脑皮层区域呈正相关。在后续模型中，校正Aβ1-42水平后，皮层TREM2与Tau的关联减弱，而尾状核TREM2的关联变得显著。当绘制CN区域的效应图时，TREM2与Tau负荷的关联可能取决于疾病状态。

图3：在未分层数据分析中，TREM2 mRNA与tau的关联较弱

研究人员还对TREM2与小胶质细胞密度和激活状态之间的关系以及TREM2与认知能力之间的关系进行了研究。研究者对部分参与者脑区域进行了转录本和小胶质细胞激活数据的分析，发现TREM2与大脑皮层区域的小胶质细胞没有相关性。但在尾状核区域，TREM2水平与激活状态的小胶质细胞密度显著相关。此外，研究人员还探索了TREM2 mRNA表达水平与全面认知得分之间的关系。在横向研究中，TREM2 mRNA水平与任何大脑区域的认知能力均无显著相关；但在纵向分析中，前额叶皮层的TREM2 mRNA水平与更快的认知能力下降有关。最后，研究人员测试了淀粉样蛋白状态是否与TREM2水平在认知轨迹上的相互作用，结果表明TREM2水平与淀粉样蛋白阳性无显著相互作用。

图4：TREM2与小胶质细胞密度成分的相关性

图5：TREM2表达与认知下降相关

本研究分析了TREM2转录水平与认知功能、小胶质细胞激活和AD相关神经病理之间的关系。通过评估TREM2在背外侧前额叶皮层、后扣带皮层和尾状核头部的表达，研究了其转录水平与不同大脑区域神经病理特征的相关性，认为TREM2 mRNA的高表达与AD神经病理、小胶质细胞激活、脑血管损伤和认知功能恶化的增加有关，皮层和尾状TREM2信号可能在AD进展中发挥不同的作用。