北山丈二：S-1+DTX治疗腹膜播散胃癌

东京大学医学院附属医院 北山丈二（Joji Kitayama）教授

第九届全国胃癌学术会议暨第二届阳光长城肿瘤学术会议于2014年6月27日-29日在北京国际会议中心召开。会上，来自东京大学医学院附属医院的北山丈二教授就分享了他们胃癌腹膜播散治疗的研究成果。2007年《新英格兰医学杂志》上正式发表的ACTS-GC研究结果显示，Ⅱ-Ⅲ期的胃癌患者经D2根治术后S-1辅助治疗1年可显著改善患者的预后。2008年《柳叶刀肿瘤》上发表的SPIRITS研究结果显示，S-1联合顺铂治疗无法切除或复发性胃癌患者的疗效显著，中位总生存达到13个月（S-1单药组为11个月）。而出现腹膜播散转移的胃癌患者预后很差。

2009年Imazawa等人的研究显示，腹膜转移胃癌患者接受5-FU联合甲氨蝶呤治疗中位生存时间可达9个月。2010年Glehen等的研究探索了腹腔内热灌注化疗和（或）术后早期腹腔化疗的疗效，168例患者的中位生存时间达到了10个月。

来自东京大学医学院附属医院的北山丈二（Joji Kitayama）教授做了一些腹膜转移治疗方面的动物模型探索，应用腺病毒将血管表皮生长因子受体拮抗剂基因Flt-1转染至小鼠腹膜间皮细胞，研究结果显示：转染了Flt1-1的小鼠体腔腹腔转移瘤（MKN45细胞模拟）显著减少，在腹腔内反复灌注少量抗肿瘤药物或对胃癌腹膜转移有效。

静脉注射（IV）多西紫杉醇（DTX）后药物主要分布于肿瘤内部组织，且药物浓度较低；腹腔灌注（IP）DTX，药物分布于肿瘤周边，灌注后药物浓度可以维持72小时以上。通过二者结合，让药物作用肿瘤内外，双向治疗。DTX+S-1是目前日本治疗晚期胃癌的一线方案。

在北山丈二教授团队的Ⅰ期研究中，他们在此方案的基础上联合了腹腔灌注DTX，药物推荐剂量是20mg/m2。因此，他们治疗晚期胃癌的流程是腹腔镜腹腔探查→双向治疗→二次腹腔探查→（转移灶退缩或消失）手术治疗→双向治疗。经双向治疗，患者的膈顶、道格拉斯窝、脂肪等器官和组织的腹膜转移灶消失，伴卵巢转移的患者癌灶缩小，伴肠梗阻的患者症状减轻。

术前腹腔DTX灌注前、后对比图1

2009年日本的Ishigami等在《肿瘤学年鉴》上发表一项Ⅱ期临床研究显示：腹膜内置入输注泵进行DTX腹膜内灌注化疗，同时联合DTX+S-1常规化疗治疗腹膜转移胃癌患者，患者1年生存率达到78%，中位生存时间达到了一年半以上（580天）。如果腹膜转移治疗的效果好，可以对原发病灶进行切除，患者将获得更好的预后。在北山丈二教授的Ⅱ期研究中，纳入了100例患者，其中P3期72例，恶性腹水64例。经治疗，患者的1年生存率达到80%，中位生存期为23.6个月，无严重并发症和治疗相关死亡。62例经腹腔灌注化疗后有效行手术，中位化疗周期是3个，76%的患者达到R0切除，手术患者的中位生存时间为34.5个月（未手术23个月）；恶性腹水患者经治疗腹水消退，50%以上得以手术，中位生存时间为26.4个月（恶性腹水19个月）。

对于恶性腹水的晚期胃癌患者，仅单纯抽出腹水往往并未提高其生存，北山丈二教授采用CART(cell-free and coucetrated ascites Reinfusion therapy)系统，将腹水抽出过滤再回输给患者。研究显示，患者经过CATR治疗，腹水减少、体重显著下降、血清白蛋白水平升高、尿量增加，无严重并发症和治疗相关死亡且生活质量得以提高。

CART系统演示图

目前北山丈二教授团队的S-1+DTX对比S-1+CDDP的Ⅲ期研究正在进行中，去年11月份完成了患者的入组，随访和相关分析目前正在进行中，得出的研究结果势必对未来胃癌腹膜播散的临床治疗有指导意义。