聚焦 2022 ASCO 肺癌研究，重磅发现荟萃

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，于6月3日在芝加哥以线上+线下会议的形式举行。作为全球临床肿瘤学研究的“奥林匹克盛会”，ASCO今年收到了全球几十个国家的上千份最新研究进展，其中囊括了各种重磅的大型临床试验（clinical trial）。

梅斯医学近日采访了上海交通大学附属胸科医院的肺癌研究专家韩宝惠，他推荐了肺癌领域，最值得关注的7个重要领域，即KRAS，MET，ROS1，靶向治疗，RET， NTRK，免疫领域。

藉此，本文简要总结了这7个领域的重磅研究结果，和大家分享。

1、KRAS领域

KRAS-G12C突变是当下研究的热点。

KRAS是促进细胞生长和增殖的RAS/MAPK信号级联的一个关键媒介。KRAS-G12C突变，见于14%的非小细胞肺癌（NSCLC）中。

Adagrasib是一种KRASG12C抑制剂，它能不可逆地、选择性地结合KRAS-G12C，将其锁定在无活性状态。Adagrasib经过优化，具有良好的药代动力学（PK）特性，包括长半衰期（～24小时）、剂量依赖性PK和中枢神经系统穿透性；它在1/1b期研究中表现出客观反应和良好的耐受性。

美国Virginia Cancer Specialists Research Institute的Alexander I. Spira等人，基于KRYSTAL-1，这个多队列1/2期研究，评估adagrasib作为单药或联合方案治疗携带KRASG12C突变的晚期实体肿瘤患者。（Abstract #9002）

共116名携带KRASG12C突变的NSCLC患者被纳入并接受治疗，中位随访时间为12.5个月。基线特征包括中位年龄64岁，65%为女性，15.5%/83.6%为ECOG PS 0/1；98.3%的患者在之前接受免疫治疗和化疗后接受了adagrasib治疗。

他们发现：Adagrasib对携带KRASG12C突变的NSCLC预处理患者，具有良好的耐受性，并显示出良好的疗效。因此，他们正在进行3期试验，评估并对比adagrasib与docetaxel的效果，该试验针对先前接受过治疗的KRAS-G12C突变NSCLC患者（NCT04685135）。

2、MET领域

CHRYSALIS（NCT02609776）是一项正在进行的晚期NSCLC患者Amivantamab的1期剂量升级/剂量扩展研究。（Abstract #9008）

Amivantamab是一种针对表皮生长因子受体（EGFR）和MET的全人类双特异性抗体，已被批准用于治疗先前基于铂金的化疗后有EGFR外显子20插入的非小细胞肺癌（NSCLC）。鉴于其双特异性，在CHRYSALIS研究的MET-2队列中，Amivantamab正在对原发性MET 14外显子跳变（METex14）患者 的治疗效果未知。

有43名METex14患者接受了Amivantamab。中位年龄为70岁（范围43-88），58%为女性，之前的治疗线中位数为2（范围0-10）。

他们发现：无论之前是否接受过治疗，临床获益率都大于54%（如图1）。中位反应持续时间（DOR）未达到（范围为2.1-12.2个月）；67%（8/13）的DOR≥6个月。

由此可见，Amivantamab在原发性METex14 NSCLC中显示出抗肿瘤活性，包括在之前的MET抑制剂治疗之后。

3、ROS1领域

ROS1原癌基因融合（ gene fusion），存在于1-2％的NSCLC病例中。由于中枢神经系统转移，在ROS1-融合阳性(fusion positive) NSCLC患者中很常见，并与不良预后有关，因此需要对这些患者进行中枢神经系统活性治疗。

恩曲替尼（entrectinib）和克唑替尼（crizotinib）是ROS1的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），被推荐作为ROS1-fp NSCLC的一线治疗。这两种药物已经显示出强大的这两种药物在ROS1-fp NSCLC患者中显示出强大的系统疗效和良好的耐受性。

荷兰鹿特丹大学-伊拉斯谟医学中心Anne-Marie C. Dingemans 牵头的这项随机、开放标签、多中心的3期试验（NCT04603807）旨在比较：在有或无基线 CNS 转移 (mets) 的局部晚期/转移性ROS1融合阳性 (fp) NSCLC患者中，entrectinib与crizotinib的疗效和安全性。（Abstract TPS9141）

其核心假设：恩曲替尼，可能比克唑替尼有更大的中枢神经系统活性，有可能潜在地解决了ROS1-fp NSCLC患者对中枢神经系统转移的未满足需求。

截至2022年1月12日，有8名患者入选，后续的结果，敬请留意，保持关注。

4、靶向治疗领域

EGFR ins20突变型NSCLC的治疗，一直是个挑战。虽然最近批准了针对EGFR ins20的新药，但不良事件（AE），特别是野生型（WT）EGFR相关的AE很常见。CLN-081是一种新型的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对包括ins20在内的EGFR突变具有广泛的活性，并且对ins20与WT EGFR的选择性增强。

CLN-081已被FDA授予突破性治疗指定用药，用于治疗EGFR ins20 NSCLC患者。

藉此，哈佛大学麻省总院的Zofia Piotrowska等人，在晚期EGFR ins20突变NSCLC患者中，对CLN-081的治疗情况，进行了初步多中心 1/2a期研究。（Abstract #9002）

他们纳入了39名接受治疗的患者，剂量为100毫克，每天两次（BID），为期21天。

结果表明，对于接受过大量治疗的晚期EGFR ins20 NSCLC患者，CLN-081具有可控的安全性，在测试的剂量范围内具有抗肿瘤活性。此外，CLN-081在100mg BID的剂量下表现出良好的临床状况，客观反应率令人鼓舞，反应持久，并且没有3级皮疹或腹泻现象。

5、RET领域

在1-2%的肺腺癌和10-20%的甲状腺乳头状癌中发现RET融合。50-60%的甲状腺髓样癌（MTCs）发生激活的RET突变。Selpercatinib是FDA批准的第一个选择性RET抑制剂，适用于RET融合阳性的NSCLC和甲状腺癌，以及RET突变的MTC患者。

尽管有明显和持久的活性，但最终会通过各种机制产生获得性耐药。LOXO-260是一种高效和选择性的RET抑制剂。

LOXO-NGR-21001是LOXO-260在RET融合阳性晚期实体瘤和RET突变MTC患者中进行的一项全球性、开放标签、首次人体1期研究，这些患者之前接受过一种选择性RET抑制剂。（NCT05241834）

符合条件的患者必须事先接受过选择性RET抑制剂，有记录的RET融合或RET突变，根据疾病特异性标准诊断为局部晚期、不可切除和/或转移性癌症，并且必须对标准疗法有进展或不耐受，或者拒绝这种疗法。（Abstract TPS8595）

这个振奋人心的试验，正在如火如荼的进行中，让我们拭目以待接下来的临床新发现。

6、NTRK领域

神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合，已被确定为包括肺癌在内的多种肿瘤类型的致癌驱动因素。拉罗替尼Larotrectinib是一种高选择性、具有中枢神经系统（CNS）活性的TRK抑制剂。之前的研究表明，在15名研究者评估的肺癌患者中，表现出73%的客观反应率（ORR）（Drilon et  al.，JCO Precis Oncol 2022）。

Weill Cornell Medical College的Alexander E. Drilon等人，纳入两个larotrectinib临床试验（NCT02576431和NCT02122913）的TRK融合肺癌患者数据，评估了larotrectinib治疗TRK融合肺癌的效果。（Abstract #9024）

共有26名TRK融合肺癌患者（24名非小细胞肺癌患者，1名非典型类癌患者，1名神经内分泌患者）入组，包括10名基线时有中枢神经系统转移的患者。

在10名有基线中枢神经系统转移的可评估患者中，ORR为80%（95% CI 44-97）：8个PR和2个SD。

24个月的反应期和无进展生存期的比率分别为72%和67%。对于10名有中枢神经系统转移的可评估患者，12个月的生存率、PFS和OS率分别为26%、22%和78%。

7、免疫领域

ADXS-503，是一种具有22种肿瘤相关抗原的肺癌特异性免疫疗法。

Pembrolizumab治疗进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，无明显效果后，ADXS-503的叠加疗法。藉此，加州大学洛杉矶分校的Aaron E. Lisberg等人，探究Pembrolizumab治疗效果不佳时，A503的免疫原性和潜在的免疫抵抗逆转作用。

他们发现，在13名可以评估的患者（帕博利珠单抗治疗后发生进展的患者）当中，使用ADXS-503后，总体缓解率为达到15.4%，疾病控制率（DCR）为46%。

Pembrolizumab治疗效果不佳而疾病进展时，能诱导先天性和适应性免疫反应，这可能恢复或增强检查点抑制剂的敏感性，使患者临床获益。（NCT03847519 ）

参考素材：

Drilon A, Tan DSW, Lassen UN, et al. Efficacy and Safety of Larotrectinib in Patients With Tropomyosin Receptor Kinase Fusion-Positive Lung Cancers.JCO Precis Oncol. 2022;6:e2100418. doi:10.1200/PO.21.00418

Thai AA, Solomon BJ, Sequist LV, Gainor JF, Heist RS. Lung cancer.Lancet. 2021;398(10299):535-554. doi:10.1016/S0140-6736(21)00312-3

Cory L, Chu C. ADXS-HPV: a therapeutic Listeria vaccination targeting cervical cancers expressing the HPV E7 antigen. Hum Vaccin Immunother. 2014;10(11):3190-3195. doi:10.4161/hv.34378

Kim D, Xue JY, Lito P. Targeting KRAS(G12C): From Inhibitory Mechanism to Modulation of Antitumor Effects in Patients. Cell. 2020;183(4):850-859. doi:10.1016/j.cell.2020.09.044

https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.2616