Nature：抗生素耐药性击溃最后的防线

卫生官员惊恐地发现，细菌开始对一种强有力的药物——碳青霉烯类抗生素出现耐药性，而该抗生素已是人们最后可用的为数不多的药物。

一般而言，身居高位的公共卫生官员都会试着回避预警性的描述。因此，前不久 Thomas Frieden 和 Sally Davies 提出的警告令人们十分担忧。 Frieden 和 Davies 表示，一个健康“噩梦”和“灾难性的威胁”即将到来。

相关机构正在关注一种鲜为人知的抗生素耐药细菌的迅速增加，这种细菌属于耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CREs）。《自然》杂志报道称，英国首席医疗官 Davies将 CREs描述成堪比恐怖主义的威胁。“我们面临一个非常严峻的问题，亟须预警。”美国疾病控制和预防中心（CDC）主任 Frieden 说。

他们的可怕措辞并非耸人听闻。CREs能感染膀胱、肺和血液，可能引发致命的感染性休克，几乎一半感染者死亡。它们能逃脱几乎所有抗生素的打击，其中也包括碳青霉烯类抗生素，这种药物曾被认为是细菌治疗的终极手段。英国发布的一份分析报告称，如果抗生素无效，诸如髋关节置换等常规手术可能要以1/6的死亡率告终。

Frieden 和 Davies 希望能够打破公众对抗生素耐药性的漠视态度。但是， CDC 流行病学家Alexander Kallen表示：“要干预和阻止情况的持续恶化已经太晚了。”

事后诸葛亮

后见之明在 CREs 的故事里扮演十分重要的角色。

2000年， CDC 研究人员分析了一个名为“重症监护细菌耐药性流行病学”（ICARE）的监测项目所得到的数据。该项目历时6年，旨在监控重症监护室中不同寻常的抗药因子。从 ICARE 项目储备的大量生物样品中，科学家检测出一种特别的样本——克雷伯氏杆菌。

1996年，这种细菌取自美国北卡罗来纳州的一位患者。当时，它对碳青霉烯类抗生素几乎没有抵抗力。这种抗生素发明自上世纪80年代，是一种强有力的广谱抗菌素。医生认为，谨慎使用能够确保碳青霉烯类抗生素等最后的药物，在未来十几年内有效。

但是这种克雷伯氏杆菌菌株打破了这一想法。这种细菌能够产生一种名为“肺炎克雷伯氏杆菌碳青霉烯酶”（KPC）的酶，从而击溃碳青霉烯类抗生素的攻击。更重要的是，编码这种酶的基因存在于质粒内，能容易地从一个细菌转移到另一个细菌。碳青霉烯类抗生素抗性出现了。

不过微生物学家起初认为CREs是一个孤立的案例。CDC耐药性办公室副主任、微生物学家Jean Patel表示，4年前收集的样本，以及其余样本的测试结果，未揭示更进一步的耐药性，这消除了 CDC 科学家的疑虑。 Patel 表示：“并非科学家缺乏兴趣来探索这些。”而是当时的态度是，“我们有一个体系能够鉴别耐药性，它很有效，并且如果更多的耐药性发生，我们将会得知”。

但是 CDC 的监察计划是有限的：它只跟踪了约6000家医院中的41家，其分析也远远落后于样本采集。于是当碳青霉烯类抗生素耐药性再次出现后，几年时间过去了，没有人知道。

可怕的趋势

纽约州立大学（SUNY）唐斯泰特医学中心吸引了一些来自邻近贫困地区的病人，于是这里变成一个可怕健康趋势浮现的地方。它并非CDC ICARE项目的一部分，但是这里的内科医生进行着自己的细菌监测，以审查新型的感染威胁。

2003 年，该中心微生物实验室和附近医院的合作者们得出了结论，其中折射出一些该市医生从未听说过的东西。在过去的6年里，少量患者被诊断出克雷伯氏杆菌感染，并且部分对碳青霉烯类抗生素产生耐药性。“这些耐药事件十分罕见，且神秘低调。”唐斯泰特医学中心医疗研究员John Quale 说，“我们刚刚获悉后，（大量感染）就暴发了。”

这些感染非常严重。在纽约布鲁克林一家医院暴发大规模感染，19位患者中 9 人死亡。这种微生物不断扩散，从曼哈顿北边的哈莱姆医院到上东区的西奈山医院，再到圣文森特，尽管医生使用了所有能用的药物，仍有感染者死去。

这种抗药性菌株如此快速扩散的原因之一是，它们很难被发现。大多数临床微生物学实验室已不再刻意花费数天培养细菌，以确定它们对哪种药物敏感；反而利用自动化系统几小时就得出结论。但是Quale及其同事意识到，这些实验得出了误导性的结论，以至于医生给病人的药物不再起作用。

到2007年，纽约市发现的克雷伯氏杆菌中，有 21% 携带了碳青霉烯类抗生素抗性质粒。美国其他地区出现的抗药性克雷伯氏杆菌约为5%。而这样的快速传染暗示着，CREs是人到人传播，而非在不同地区单独出现。

实际上，早在青霉素发现者亚历山大·弗莱明1945年获得诺贝尔奖时，他就曾预言，只要人们一直使用，抗生素的效用将持续下降。正是因为知道这些，医生十分谨慎地使用这些最有效的药物，例如非常仔细地定量配给万古霉素。万古霉素主要用于治疗葡萄球菌感染，在其他抗生素无效时会被使用，也是最后的一线药物之一。即使这样，依旧出现了可抵抗万古霉素的细菌，而且抗生素耐药性也不仅只是人类的噩梦。

农业的困扰

走近坐落于爱荷华州的一座农场，远远能听到500头小猪发出哗啦声，“那是健康猪的声音。”Mike Male说。Male是一位兽医，已经在养猪场工作了超过 30 年。在 6 月一个炎热的下午，他兜起一头小猪，并缚住其后腿，开始检查小猪的腹部。Male解释道，一头新生小猪的肚脐是细菌的易入点。如果这头猪被感染，它在肚脐下方将有一个脓包。“它会有一个外凸而不是内凹的肚脐。”他说。

大约 6 年前，这个养猪场出现“外凸”暴发，这标志着美国首次发现猪感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。过去 40 年里，MRSA扰乱了全世界的医院。在美国，它每年引发大约 9.4 万例感染，其中1.8万人死亡。在欧盟，每年大约有15万人感染MRSA。

Male 与爱荷华大学流行病学家 Tara Smith 研究了猪的细菌感染情况。 Smith 调查了农场、食品店，甚至人们的房屋和宠物。她的结论将有助于终止有关农业用抗生素是否带来了能感染人的耐药菌增加的激烈辩论。

科学家和健康专家担心，耐药菌会经由农场工人或肉类“逃逸”出去。去年，美国食品药品监督管理局（FDA）建议加大对家畜使用抗生素的限制。

但肉类和农业企业却一直在与这些限制作斗争。他们声称，MRSA和其他耐药细菌导致医院中人感染病例的增加。但肉类生产企业的安全措施，例如屠宰场的环境卫生条例等，能防止耐药细菌蔓延以及感染人类。“从农场到餐桌是一个漫长的过程。”美国动物卫生研究所代表 Ron Phillips说。

有限的措施

农业抗生素相关研究的主要问题是数据的缺乏。一些农民不愿意让科学家进入他们的设施里，并且美国许多农场工人是非法移民，对那些想要对自己采集样本的人怀有戒心。不过Smith和一小组研究人员正开始填补空白。

马里兰州约翰斯·霍普金斯大学流行病学家 Christopher Heaney 表示，他们“开始发展了美国的知识形态”，Smith目前的研究将帮助政府官员“真正知道这些感染人类的细菌来自哪里”。

虽然无论人感染耐药菌，还是动物感染耐药菌，相关研究都已取得一定进步，但是对抗这些细菌的措施仍十分有限。

与 CREs 首次出现时相比，临床内科医生并没有更好的药物来治疗感染者。一些细菌对替加环素和粘菌素有响应，但它们却都未能对每位患者有效果，并且粘菌素对肾脏损害相当大。现在，医生发现自己要在使用坏的药物还是不用药之间作选择。

看上去，新药不可能很快出现。而随着耐药性的迅速发展，医生需要更谨慎地使用现有药物，以避免制药厂认为抗生素不再值得投资。传染病专家说，这些意味着，要防护病人遗留下的细菌，他们最好的工具依赖于个人健康策略的执行：洗手、使用手套和隔离衣，以及侵略性的环境消毒。

但是爱荷华大学传染病医生、流行病学家 Eli Perencevich 指出，即便研究能找出最优方案，所带来的改变也不会很多。

Maryn McKenna. Antibiotic resistance: The last resort. Nature, 25 July 2013; doi:10.1038/499394a