【AASLD2023速递】聚乙二醇干扰素α可促进HBV/HDV合并感染小鼠肝内的HBV病毒载量下降，并抑制HDV复制

编者按：第74届美国肝病研究学会年会（AASLD 2023）于当地时间2023年11月10日 - 14日在美国波士顿召开。

丁型肝炎病毒（HDV）只能与HBV合并感染。慢性丁型肝炎（CHD）会导致患者更快地进展为肝硬化或肝癌。HBV-HDV合并感染患者的肝癌发病率比HBV单一感染患者高2.5倍以上。因此，HBV及HDV的临床治愈都至关重要。

在本次AASLD 2023大会摘要上，一项德国研究表明：在人源化肝脏嵌合体小鼠模型体内研究中，聚乙二醇干扰素α（pegIFNα）可促进肝内HBV DNA和RNA水平显著下降，并有效抑制HDV复制。

研究背景

内源性干扰素应答不足以消除HDV的复制，也不足以抑制细胞分裂介导的HDV在体内的传播。然而，在稳定感染HDV和HBV的人源化小鼠中进行的研究表明，pegIFNα可抑制患者来源的HDV病毒株。体外研究表明，IFNα在肝癌细胞分裂的过程中具有更强的抗HDV活性。

研究方法

为了促进体内病毒感染的人肝细胞的分裂，uPA/SCID/IL2Rγ^-/-（USG）小鼠（N = 15）接受了从重组了成人原代肝细胞（PHH）并稳定感染HBV和HDV（HBV病毒载量1.7 × 10⁹；HDV 5.3 × 10⁸）的小鼠中分离出的PHH。

采用qRT-PCR、ELISA和免疫荧光法分析病毒学标记物和IFN应答。从PHH移植后第1周至第8周，半数小鼠接受pegIFNα皮下注射（25 ng/g，两周一次），评估其对HDV、HBV和细胞增殖的影响。

研究结果

在支持细胞增殖的环境中，移植的PHH在未处理和注射pegIFNα的小鼠中都出现了大量的扩增（第5周时人血清白蛋白增加2 log₁₀）。

在未处理的小鼠中，肝内总HDV RNA水平随着PHH的扩增而升高（Δ1.57 log₁₀，第5周），而单个PHH内的HDV RNA水平保持不变。相比之下，所有肝内HBV标记物在细胞分裂的前5周内下降，导致HDAg阳性、HBcAg阴性的PHH比例增加。

与未治疗组相比，pegIFNα注射7周促进了肝内HBV DNA和RNA水平更显著的下降（中位2.7 log₁₀；2.2 log₁₀）。尽管嵌合水平很高，pegIFNα治疗使HDV病毒载量低于检测下限（与未治疗组相比，Δ > 3 log₁₀），肝脏中PHH的HDV RNA和HDAg阳性。

在所有注射pegIFNα的小鼠中均证实了人类IFN应答基因的强诱导。

研究结论

与之前的体外研究一致，HDV可以在分裂的肝细胞中持续存在，但在PHH细胞增殖过程中被pegIFNα有效抑制。

肝霖君有话说

对于HBV-HDV合并感染的患者，HDV治疗的最佳目标是HDV RNA和HBsAg清除、HBsAb出现。前期已有研究表明HBV-HDV合并感染的肝硬化患者经聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）+ TDF联合个体化治疗，可获得HDV RNA及HBsAg清除。本研究也通过小鼠体内实验发现pegIFNα可促进肝内HBV DNA和RNA水平的下降，并抑制HDV的复制。可见，HBV-HDV合并感染的患者接受基于pegIFNα 的治疗也可获得临床治愈，降低肝癌发生风险。

参考文献：  

Dandri M, Volmari A, Volz T, et al. HDV persists in human hepatocytes undergoing cell division in human liver chimeric mice but is potently inhibited by pegylated interferon-alpha treatment. AASLD2023, Abstract (1219-C).