中国胸部肿瘤大会诊病例(9)：当鳞癌遇上多原发肺腺癌

2023-3-18行超声支气管镜（EBUS）检查：各级支气管未见异常，4R区淋巴结取活检；

EBUS-TBNA针吸活检病理诊断：（4R区淋巴结）查见转移性鳞癌；

免疫组化结果：PCK+, P63+, P40+, TTF-1, Ki-67+(40%), CD5-, CD117-, P16-。

全腹部增强CT：全腹部未见转移。

头颅增强MRI：双侧额顶颞叶皮层下多发腔隙性脑梗死、脑缺血灶。

全身骨扫描未见异常。

颈部和锁骨上淋巴结超声未见异常。

建议完善PET-CT搜寻原发灶（患者拒绝）。

建议左肺上叶舌段结节穿刺活检明确性质（患者拒绝）。

胃镜检查：食管未见异常，胃及十二指肠未见异常。

2023-03-28至2023-05-12行三周期免疫+化疗方案：替雷利珠单抗+卡铂+多西他赛。

图25-3左肺上叶结节治疗前后CT影像对比

2023-05-25于左肺上叶舌段结节实性成分最多处行经皮肺穿刺活检

表1 左肺上叶舌段结节穿刺基因检测结果

因为从整个治疗的疗效来看的话，双肺的病变最少是一个SD的疗效，目前来说影响患者预后最大的因素是纵隔区域的治疗效果如何，所以我认为局部需要加个放疗。然后两肺多发结节的话，虽然左上肺结节已经比较大，有2.8cm，但是整体上来说左侧是没有看到淋巴结转移，我认为还是可以继续再观察。

我也是选择D选项。原因是因为我们还是必须搞清楚纵隔区域淋巴结跟左上肺结节是否有关系。如果纵隔区域淋巴结跟左上肺结节没有关系，只是一个单独的鳞癌转移淋巴结，那么我们可以在纵隔局部加放疗。如果是按照一元论也就是纵隔淋巴结是左上肺结节的转移，我认为放疗不是仅仅局限的纵隔区域放疗，左上肺结节我们同时也应该做放疗，然后再加免疫维持，所以我选择D。

我选D选项。第一，这个病人经过前面三个周期的免疫加化疗以后，纵隔淋巴结控制得非常好，但是肺上的结节是一直没有变化的，所以可以认为化疗加免疫对肺内的结节是没有什么效果的。第二，现在已经做了左上肺部分实变结节的穿刺，病理证实是肺腺癌，在穿刺后也就是对这个结节进行刺激破坏以后，后续如果你不对它采取措施的话，会不会发生其他的问题？这个也是值得我们考虑的。针对这个患者后续治疗方案，我考虑是否可以外科介入，这里我认为需要考虑两个方面，一是左上肺部分实性的结节是否可以切除？根据刚才病理科颜医生汇报这是一个腺泡加贴壁为主，很少有实性成分的肺腺癌，那么通过手术治疗效果应该很好。其他的磨玻璃结节虽然多发，但是基本上都是一个纯磨玻璃结节，这些我认为可以继续观察。第二，除了切除左上肺结节外，我可能还会把纵隔淋巴结再取活检，增加样本组织量。这样可以提供更多的证据帮助我们决策下一步治疗方案。

首先，这里面涉及到是否为双原发的问题，如果纵隔淋巴结基因检测检测结果驱动基因阴性，我可以认为是双原发。我们需要优先处理分期比较晚，病情比较重，生存时间比较短的肿瘤。针对肺部的结节，虽然影像看左上肺结节已经有实性表现，可能病理是已经微浸润的，但是分期还是Ⅰ期，现在不对这个病灶进行处理也可能不会影响患者的生存。我选择的方案是纵隔区域放疗然后免疫维持，这是局部晚期肺癌的一个标准处理模式。如果纵隔病灶经过治疗后效果不错，我们可以择期对左上肺腺癌病灶进行处理。第二点，这个患者是一个不可切的肺癌，针对不可切的Ⅲ期NSCLC现在的治疗模式是同步放化疗加免疫维持。目前没有手术切除的证据，比如说不可切转化为可切或者是降期后进行手术干预能够得到很好的生存。而且CT影像可以明显看到整个淋巴结都是融合成团的，手术范围目前也无法确定，纵隔病灶切除后能否获得比放疗更好的生存，也是不确定的。

我想提出另外一种治疗模式，也就是继续完成第四周期化免联合治疗，完成4周期的化免联合治疗后进入到一个化疗和TKI治疗和免疫治疗交替进行的维持治疗。因为现在单独使用免疫来维持治疗的疗效我也要打一个很大的问号。现在不清楚PD-L1的表达水平是否高于50%，因此我提出能否使用在4周期化免联合治疗后使用交替维持治疗的方案。

我会选择手术。

现在我们不能够说推测其它地方还有什么，只能看到什么就处理什么。当然如果这个患者能做PET/CT检查是最好的，但是这个患者已经多次拒绝很多必要检查。我们医生不能说患者不做这些检查就不给患者治疗。现在县域的医院几乎99%的地方是没有PET/CT的，我们不能强求他们一定去做PET/CT检查。现在我们就只能根据目前我们看到的分期证据来决定治疗方案。所以大家认为这里的纵隔淋巴结肿大，不管纵隔型还是什么型，现在这个区域是手术还是放疗？

我个人认为这里的纵隔淋巴结是不可切的，从外科技术的角度上考虑它是切不掉的，所以可能只能选择其他的方式来局部治疗。

我认为可以选择手术。最主要的原因就是现在我们假设这里纵隔淋巴结的驱动基因是阴性，经过治疗后纵隔淋巴结的原发灶估计也是缓解非常好的，可能都找不到原发灶，所以我们现在唯一有机会拿到标本去判纵隔区域的淋巴结是否有驱动基因只能是是通过手术或者纵隔镜两种方式。这个患者是做过EBUS的，局部会有些粘连，做纵隔镜如果要想做到完全切除的话是非常困难的。所以我个人选择去做手术的探查。

手术探查把左边的一起探查切掉吗？

可以看到CT影像上淋巴结原先比较偏左侧的的地方基本上已经没有多少了。

你会选择从哪一侧去做这个手术？

从右侧进去，左侧淋巴结无法手术切除干净，只能是活检。

作为外科医生来讲，我们需要清楚外科手术的目的，现在这个患者经过免疫加化疗后实际上是PR的疗效，纵隔淋巴结是局部有控制且是缩小的，左上肺结节至少是SD没有进展。我认为如果左上肺病灶确定驱动基因是阳性的，可以判断这是双原发性肺癌，觉得像左上肺结节这种侵袭性不是太强的病灶是可以先选择观察。如果要选择纵隔局部治疗方案，我倾向于选择放疗，再加上免疫维持。对于外科手术干预的时机，我们可以在密切观察下，如果发现哪个局部病灶有相应的进展的时候再考虑外科手术干预。如果后续纵隔淋巴结再增大，我们可以考虑选择纵隔区再取活检，这个时候明确纵隔淋巴结的基因状态。

我们认为现在PACIFIC的治疗模式是目前的标准治疗方案，能否转化成做手术等都是还在研究中的问题，证据强度还不足。那么下一个问题，对这个病例采用PACIFIC治疗模式，前面同步放化疗，大家没有意见，但是后面的免疫维持治疗是否有价值？针对这个病例肺部有多发结节，也看到了其中有的病灶是伴有EGFR突变的，对这个患者来说后续免疫维持治疗的价值有多大？这是我们要考虑的问题。

对肺内其它的磨玻璃结节，我觉得现在我们不知道这些磨玻璃结节长的速度，目前看肺上的病灶没有变化，可能惰性成分比较高。而纵隔转移性鳞癌临床分期还是比较晚，所以我觉得免疫治疗还是有价值的，但是还需要进行局部的治疗。

我也认为应该先解决主要矛盾，对纵隔淋巴结我觉得按PACIFIC模式+免疫维持作为后面纵隔区的主要治疗手段是没有问题的。

这个患者纵隔淋巴结临床分期应该是Ⅲ期， PACIFIC模式中免疫治疗需要维持一年，针对这一点目前是有争论的。哪些患者需要免疫维持，哪些患者可能维持半年就足够了？尤其这个患者还有一个驱动基因阳性的左肺腺癌。就像刚刚宫医生提出的一个问题，驱动基因突变阳性的患者如果使用免疫维持治疗，对其他的病灶是不是不仅没有好处，甚至还有坏处？所以我觉得类似这样的病例是不是需要去探索未来有没有可能根据MRD或者其它的情况来指导后续治疗。

我想说两个观点，首先免疫治疗加上去主要是针对纵隔区域淋巴结病灶的，也就是我们已经假设是EGFR阴性的病灶。第二，免疫治疗会不会对早期的肺癌起什么作用？目前数据很少。广州医科大学附属医院做过相关的研究，研究结果并没有看到存在什么样的副作用，所以后续免疫维持治疗要用多长时间？要怎么用？应该主要是考虑免疫治疗的副作用。同时我们需要进行定期随访，观察肺内小病灶的变化情况。因此我认为需要后续免疫维持治疗。

假如患者鳞癌PD-L1检测是阴性，是否做免疫巩固治疗？

我觉得这种情况也需要免疫维持治疗。因为只有欧洲没有批准PD-L1阴性的不可切Ⅲ期NSCLC患者使用PACIFIC模式。但是如果从整体的循证医学证据去讲，还是建议继续免疫维持治疗。

美国FDA批准不看PD-L1表达情况的时候也受到很多人的质疑，因为PACIFIC的治疗模式在PD-L1阴性的亚组分析确实是没有获益的。

从逻辑上来说，如果结合CheckMate-816的研究来看，免疫治疗有效病理达到PCR的患者，后续是可以不需要做免疫维持治疗的，所以不能说前面免疫治疗有效的话后面就一定要维持下去的。

如果这个患者PD-L1是阴性的，我不建议进行免疫维持治疗。首先第一点，一项日本的回顾性研究结果显示PD-L1阴性的PFS也不获益，继续免疫维持治疗临床获益比较小。第二点，这个患者情况确实比较复杂，肺内还有多原发的EGFR阳性的病灶。所以具体到这个患者，如果检测PD-L1是阴性的，我不倾向于进行免疫维持治疗。

现在这个问题争论不休，究竟用PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂？现在等于说如果是使用PACIFIC的模式，免疫维持治疗是必须的，但是结合到这个患者，我同意大家的意见，但是我略有保留。如果PD-L1阳性表达，毫无疑问我就建议继续免疫维持治疗，如果PD-L1阴性表达我就持保留态度。最后一个问题，左上方穿刺病灶要不要处理？

对于这一例病例，患者的左上肺结节已经进行了穿刺，而且病理已经明确是腺癌，EGFR突变阳性，对这类患者我觉得需要进行局部的治疗。像宫医生刚才讲到的，可以对这个病灶进行SBRT，只需要短期的三天放疗，为什么不做？因为在我们对这个病灶进行穿刺了以后，它可能会导致肿瘤的散。如果不进行干预处理，可能这就是一个导致后续出问题的地方。另外纵隔淋巴结现在不知道原发灶在哪里，我觉得在完成同步放化疗之后，如果左边的病灶也做了放疗的话，我还是愿意继续使用免疫维持治疗。

我的意见是可以继续观察。第一点，这个结节是混合病变，实际上还是磨玻璃成分为主，当然有实性成分。第二点，我们只是在一个时间点，也就是从两次的前后的CT影响看这些肺内的病灶变化不大。第三点，按分期来说纵隔Ⅲ期的肿瘤更可能会影响患者的生存。所以我觉得可以继续观察，如果病灶发生了变化，它有EGFR基因突变，实际上我们的治疗手段是很多的。所以我觉得如果后续观察中发现左上肺结节病灶实性成分增多了，发生了变化，这时候再加放疗也来得及。

我持不一样的意见。因为现在左上肺结节穿刺病理结果已经确定了是肺腺癌，在临床实践中也能看得到很多这种驱动基因阳性的患者，肺内的病灶原发灶很小，但是到处都是转移。所以说现在我们已经知道了这个结节是腺癌，但我们不知道它下一个爆发点在什么地方，不知道三个月后是否会出现其他地方的进展或者转移。而SBRT只需要三次就完成了可以在疗程中间完成SBRT，然后可以在做完SBRT后一周的时间去复查有没有放射性肺炎，没有的话继续用免疫治疗做维持

我再补充个人的观点，对于左上肺那个病灶，我个人觉得是需要干预处理。因为肺穿刺以后针道的转移，还有对它整个环境的破坏，肿瘤下一步会怎么长，确实说不清楚。现在这个结节是2.8cm，临床分期还是IA期。虽然确实病灶比较大，但是里面的实性成分相对来说还是比较少。如果我们现在积极地去处理，应该是可以彻底地解决这个问题。虽然我们说这是多原发性肺癌，但我个人认为其它的纯磨玻璃结节应该进展会更缓慢，所以我觉得完全可以把这些纯磨玻璃结节放在一个很次要的继续观察的位置。那么这个问题解决了以后，可以重点处理纵隔的问题。另对于纵隔的淋巴结，如果我们后续想要取到组织做进一步的检测，比如说像EBUS穿刺的组织太少，没办法去做驱动基因或者PD-L1的检测，这种情况下如果一定要取纵隔淋巴结做检测的话，那么可能就会用到纵隔镜或者胸腔镜去探查。如果是这样的话，患者需要经历一个全麻手术，那为什么不把左上肺的病灶一起手术切除？这是我个人的意见。

这个问题大家争论得非常激烈，我们现在可以进行综合的考虑。第一点，确定这是多原发性肺癌。第二点，我们已经假设纵隔淋巴结检测驱动基因是阴性的。在这样的一个情况下，我们对纵隔的鳞癌采用PACIFIC的模式，大家基本没有意见。现在就多了一个左上肺的病灶，如果没有做穿刺，对于2.5cm的病灶我们可能还可以继续观察；现在已经完成了穿刺而且病理明确是浸润性腺癌，2.5cm的病灶临床分期就已经快接近IB期。综合这种情况，我觉得纵隔同步放放疗，左上肺病灶同时进行SBRT治疗，就可以达到我们的目的。因为现在证据表明，对3cm以下的肺部结节，采用手术治疗或根治性放疗的局部控制率基本上都是一样的。在这种情况之下如果再加上TKI，我们需要考虑到在放疗和免疫治疗的基础上再联用TKI引起毒副反应更多，也增加了很多危险。

我也同意宫医生的意见。我想提问的是，在免疫治疗背景的情况下，局部进行SBRT的毒性反应有没有增加？

目前的数据提示三代TKI药物联合常规分割放疗是非常危险。山东省肿瘤医院于‍金明院士‍进行的一项研究纳入了11例常规放疗联合奥希替尼的患者，8例患者出现了3级以上的肺炎，这是非常危险的^[5]。但是做SBRT和常规分割放疗不一样。现在免疫治疗即使是放到cCRT的过程中，也就是KEYNOTE-799的数据，已经达到了超过30个月的PFS，但是3级以上肺炎的发生率只有8%左右，虽然比PACIFIC的数据高了差不多一倍，但是从它的疗效来说是可以接受的。当然在中国人群中的数据还需要累积，包括毕医生做的真实世界的meta分析结果发现东亚人群即使是序贯进行免疫治疗，肺炎的发生率也会明显高于欧美人群。所以我个人觉得在这样一个病例中，老年女性且既往吸烟，正常肺可能不多的情况下，做常规放疗需要警惕，但是SBRT不会造成太大的影响。

最关键问题的是大家还需要考虑到这个患者还有很多肺结节，可能再过一两年其中某个结节增大了，还需要再进行局部处理。这个时候如果我们把所有的方法都用尽了，留给后面的方法和机会就很少了。

我选择C选项，因为在完成纵隔区放疗以后，如果确定纵隔转移淋巴结有EGFR突变阳性，结合左上肺原发灶也检测出同样的驱动基因突变，那就可以考虑是同源，现在术后使用TKI维持已经是标准治疗，放疗后使用TKI维持应该也是一个很好的治疗方法。

我选择E。因为现在所有的问题都是基于假设，如果纵隔淋巴结真的检测到EGFR突变，我首先得怀疑诊断，因为都是小标本诊断，有没有可能实际上是是腺鳞癌，可能就是左上肺结节的病灶转移到纵隔淋巴结。就按局部晚期的治疗方案进行处理，原发灶再加上纵隔区域放疗，加上TKI治疗。

我也选择了E。我会考虑纵隔淋巴结可能是左上肺病灶转移过去的，这时候临床分期是ⅢC期，按照目前的指南对ⅢC期NSCLC的建议，那就是同步放化疗。同步放化疗结束以后的治疗方案， PACIFIC模式也就是免疫维持治疗对驱动基因阳性的患者是没有数据的， LAURA研究也就是TKI维持治疗现在数据还没有出来，所以这个时候我不会建议使用TKI维持治疗，也就是只进行同步放化疗。

针对这点我补充我的看法，PACIFIC研究的亚组分析结果显示EGFR突变的患者效果都不是特别好。那循证医学证据有不同的等级，现在虽然没有高级别的循证医学证据，但是有相当多的回顾性研究或者真实世界研究结果显示，局部晚期的EGFR突变NSCLC患者在同步放化疗的基础上跟TKI进行联合，无论是在前联合还是在后联合，生存都要要高。所以在临床上我会去选择这样一种治疗模式。

刚才我们一直希望病理科医生可以确定说纵隔淋巴结EUBS穿刺鳞癌的病理诊断能否95%肯定，但最后病理科颜医生告诉我们是有提示但是也是不肯定，所以最后就按照分子病理来给他归类。那如果纵隔淋巴结也检测出L858R突变，那就是跟左上肺病灶基本一致，那这个时候做免疫治疗就不太适合了，对吧？但是放疗还是需要的，是吧？那接下来就是要不要采用LAURA这个治疗模式的问题？LAURA研究大家知道还没有公布结果，因为入组非常困难，但终于入组结束了现在在等结果公布。那么我们按照ADRURA的研究结果，可以推测在DFS是一个阳性结果，因为试验组有一个长期的TKI维持治疗而对照组是没有。至于OS我们不敢确定。当DFS是阳性结果，你们觉得用不用TKI？

在现在的情况下，也就是经过3周期的化免联合治疗后淋巴结已经明显退缩的情况下，这种情况下纵隔淋巴结检测出EGFR突变，那我是否可以先进行TKI治疗，创造出进一步的能够手术的机会。刚才大家都说不能手术，那我现在能不能创造出一个手术切除的机会。而如果是放疗的话，完成放疗以后还能不能手术？

我提出这么一个问题，手术跟放疗是否是等效的？

这个问题是这样的。如果是一个病人能够做到R0切除，那它的根治性的程度，手术肯定是超过放射治疗；但是如果做不到R0切除，手术和放疗是具有等效性的。如果手术没有做到R0切除，即使是R1切除，他同样必须按照原来的视野来进行放射治疗，这是目前大家公认的。所以针对这个病例，如果使用EGFR-TKI进行新辅助治疗，按照目前循证医学证据以及今年ASCO公布的结果，这种情况下要达到pCR或者达到MPR的几率是非常低的，所以这个时候EGFR-TKI新辅助治疗跟免疫新辅助治疗还是不太一样。在这种情况之下来考虑手术不如做这个区域的放疗，这是第一点。第二点，我们一定要记住，不可切除的Ⅲ期的患者和可切除Ⅲ期的患者，他们跟Ⅳ期是不一样的，我们还是有争取治愈的机会，所以局部治疗的手段是不应该忽略的。在这种情况不能说我就只口服TKI进行靶向治疗，局部放疗是应该要千方百计考虑进去，这是目前我们所有的证据。根据这样的情况好像大部分医生都赞同C选项。