Cell：免疫玩家助力癌症免疫疗法
2018-09-25 佚名 生物通
癌症免疫疗法——增强患者自身免疫系统，使其更好地抗击癌细胞。这种疗法在一些过去难以治愈的癌症中显示了巨大的前景。然而，免疫疗法并非对每个人都起作用，其中原因总是搞不清楚。
这个领域里的大多数研究都聚焦于一种名为CD8+ T细胞的免疫细胞，它们负责识别和摧毁呈现癌抗原（表达突变蛋白质的肿瘤）的其他细胞。同时，另一类名为CD4+ T的免疫细胞及其负责识别的分子信号则较少受到关注。
利用生物信息学方法，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现，CD4+ T细胞的结合伴侣（MHC-II），可能比CD8+ T的结合伴侣MHC-I对新生肿瘤的影响更大。
文章发表在9月20日的《Cell》杂志，这一发现将帮助研究人员进一步改进癌症免疫疗法，预测哪些患者反应最佳。
“我们越了解人类免疫系统在癌细胞形成之前清除肿瘤细胞的能力，我们就越有可能了解致癌的遗传危险因素或环境暴露信息，就能更好地预测个体的癌症易感性，”医学院助理教授、文章通讯作者Hannah Carter博士说。这篇文章的一作是她实验室的研究生Rachel Marty。
了解你的MHCs
Carter和Marty的研究集中在主要组织相容性复合物（MHC）上，MHCs是身体大多数细胞表面所呈现的一类分子家族，MHCs携带几乎无所不在的细胞抗原，将它们展示给T细胞，这些免疫系统检查员不断检视受感染或受损的细胞。如果T细胞标记MHC分子为“自我抗原”，它们就放过这些细胞，一旦发现外来抗原（例如来自细菌或病毒的抗原或变异的自身抗原），它们就会在其扩散造成损伤之前杀死这些细胞。
《Cell》此前报道，Carter和Marty团队鉴定了个体MHC-I遗传组成和其癌细胞基因突变之间的确凿关联，Carter说，这是有道理的，因为MHC-I呈递的癌抗原得以让T细胞在早期阶段清除这些癌细胞。反过来，如果一个人的MHC-I分子不识别和显示癌抗原，那么这个人的肿瘤中就会显示出这种特别的异常——研究人员发现，一个人的MHC-I能够识别的癌症抗原越少，他们患癌症的可能性就越大。
Carter说，可能有一天这些信息可被用来预测一个人可能患哪些癌症，并提示癌症的表现形式以及最好的治疗方式，所有的一切都发生在肿瘤开始之前。
但是MHC-I并没有告诉我们全部，包括个体免疫系统对肿瘤的反应。在这里，人类还有一个名为MHC-II的相关分子，MHC-I显示于每个细胞表面，MHC-II是一个更复杂的分子，它所结合的抗原比MHC-I结合的更广泛。这两种分子在抑制潜在肿瘤中发挥着重要作用——虽然癌细胞前体可能逃避其中一个的检测，但它们逃避两者的概率较小。
新发现
Carter课题组致力于MHC-II研究，他们将计算生物学方法应用于美国国家卫生研究院创建的癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据，根据MHC-II分子呈现1018种癌症抗原以供CD4+ T细胞检查的能力对5942例患者肿瘤进行计算分析。
研究人员发现，与监管不良的突变相比，被人类MHC-II良好识别的抗原，在其肿瘤中基本不会出现。MHC-II比MHC-I更为真实。
然而，Carter团队惊讶地发现，与MHC-I不同，MHC-II识别抗原的能力与人被确诊为癌症的年龄无关。
“想象一下，如果有100种变异的抗原致癌，但你的MHC-I只能呈现20种抗原，那么你的覆盖率就比别人少80%，”Carter说。“当一个人无法呈现大多数突变时，他们往往就会在较年轻的时候患癌症。MHC-I是这种情况，但是我们发现MHC-II没有这样的相关性，至少在早期癌症分析中没有。”
展望未来
MHC-II比MHC-I更复杂，但是我们对MHC-II的研究工具还不成熟，Carter说。随着科技发展，她希望研究人员和临床医生在开发个性化癌症免疫疗法的同时考虑MHC-II和MHC-I数据。她相信这些信息可以回答为什么有些人对免疫疗法有反应，而另一些人却没有。
此外，他们希望有一天医生能使用MHC-I和MHC-II读数预测患者在接受免疫疗法后的反应，从而避免无应答患者遭受潜在的副作用影响。
“通过基因组分析将MHC纳入理解癌症进化和它们与免疫系统动态互动的主要免疫调节因子，”文章合著者、Moores癌症中心免疫学实验室主任Maurizio Zanetti博士说。“这项研究可能代表了我们是否有能力为个体患者选择最佳免疫治疗形式的一大进步。我认为这项工作是联合癌症基因组学和癌症免疫的关键步骤。”
原始出处：
Rachel Marty,et al.Evolutionary Pressure against MHC Class II Binding Cancer Mutations.Cell.Published online: September 20, 2018
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