盘点：近期NEJM杂志不得不看的亮点研究

【1】NEJM：伊马替尼治疗CML的长期疗效

伊马替尼是一种BCR-ABL酪氨酸激酶的选择性抑制剂，可改善慢性粒细胞白血病（CML）患者的预后。基于CML患者10年随访结果，研究者分析了伊马替尼作为初始治疗的疗效和安全性。

在这项开放标签、交叉设计的多中心临床试验中，新诊断的CML慢性期患者被随机分配接受伊马替尼或α干扰素联合阿糖胞苷治疗。长期分析包括总生存期、治疗反应和严重不良事件。

中位随访时间为10.9年。鉴于干扰素联合阿糖胞苷组的交叉治疗率高（65.6%）和交叉前的治疗时间短（中位时间0.8年），目前的分析集中伊马替尼治疗组的患者。研究发现，在伊马替尼组患者中，10年的总生存率为83.3%。大约一半的分入伊马替尼组的患者（48.3%）完成伊马替尼的研究治疗，82.8%患者获得完全细胞遗传学反应。研究者认为与伊马替尼有关的严重不良事件是少见的，常发生于治疗的第一年。

研究结论为，近11年的随访表明伊马替尼的疗效持续时间长，长期伊马替尼治疗与不可接受的累积毒性或晚期毒性作用不相关（临床试验编号：NCT 00006343和NCT 00333840）。

【2】NEJM: 格列卫（Imatinib）对于慢性粒细胞白血病（CML）十年长期疗效及副作用的报导 

伊马替尼（Imatinib），商品名：格列卫，是一种特异性的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗慢性粒细胞白血病。已知的使用伊马替尼的副作用包括：水肿、消化道流血，抑制骨髓细胞，肝脏及心脏问题。 在这一期的NEJM杂志中，作者Andreas Hochhaus医生及其同事报导了他们对于使用伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）的一项长达10年的跟踪报导。

在参加这项研究的病人中，半数的病人的跟踪时间都超过十年以上。研究人员随机性的选择慢性粒细胞白血病病人给予伊马替尼作为治疗药物。在这十年期间，有48.3%的接受伊马替尼治疗的病人完成了这项十年的跟踪调查。而在这些病人在中，总体有83.3%的存活率。研究人员并有发现高发且一致的由于伊马替尼所产生的副作用。少有的一些副作用也大多数只是在用药的第一年间发生。

这项对于伊马替尼长达十年的研究证明其治疗慢性粒细胞白血病的可靠疗效，同时证明长期使用伊马替尼并没有与任何不可接受的毒素积累和由此产生的副作用有任何的联系。

【3】NEJM：红斑的基础上丛生的脓疱是啥？-案例报道 

患者为一名27岁女性，既往有生殖器疱疹病史，因其左臂出现疼痛、烧灼样病变而到急诊就诊。

体格检查发现患者左臂上有集群的、融合的脓疱，在红斑的基础上有扇形边界，触诊伴有压痛（如图A所示）。其中一个脓疱是无顶冠的（即移除脓疱顶部），并且挠刮基底部，涂抹到玻片上，用Wright-Giemsa染色（Tzanck涂片）。显微镜检查发现大量的多核巨细胞，并有成形的细胞核和边缘染色质（如图B所示），这表明为人类疱疹病毒感染。聚合酶链反应检测证实为存在2型单纯疱疹病毒。

在红色基底上丛生的、融合的脓疱或水疱形态学特征是疱疹病毒感染的特点。Tzanck涂片检查提供了一种快速诊断单纯疱疹病毒感染和水痘带状疱疹病毒感染的方法。

该患者在给予剂量为1000mg每日两次的伐昔洛韦治疗7天后，患者的症状和体征完全缓解。

【4】NEJM：基因疗法可有效治疗镰刀型红细胞贫血症 

最近研究者们发现一种新的基因疗法，能够有效治疗镰刀型红细胞贫血症。

虽然这一疗法仅仅在一名法国青少年身上成功实现，但这一手术释放了一个非常积极的早期信号，或许能够推广给数百万名患有该种疾病的患者。

镰刀型红细胞贫血症是由红细胞中血红蛋白的产生出现问题导致的红细胞变形的症状。这一微小的改变会导致红细胞失去弹性，从椭圆状变为镰刀型。这一改变会使得细胞难以通过狭窄的血管，从而提高细胞堆积堵塞血管的风险。不过，科学家们通过病毒转染的方式将正常的血红蛋白基因转入这名患者的骨髓细胞中并将其回输到患者体内。经过15个月的治疗，患者的健康水平得到了大幅上升，已经可以不依赖药物治疗。虽然现在就说得到了治愈还为时尚早，但作为前期的探索性治疗，这一病例已经取得了巨大的成功。镰刀型红细胞贫血症会导致局部缺血，即由于氧气无法运输到特定部位而导致疼痛、器官损伤甚至死亡。

目前有效的疗法只有骨髓移植，但这一疗法不仅风险高，而且手术十分困难，并不是所有人都适用。由于该种疾病是因为血红蛋白基因的一个核苷酸发生突变引起的，因此理论上通过基因疗法扭转这一突变的影响后就能够得到治愈。根据医生们的报道，这名患者体内的红细胞已经半数恢复正常，在三个月之内都没有接受血液回输的治疗。当然，这一疗法离最终的普及还有很长的路要走，但这已经这一疾病的治疗方面巨大的进步了。相关结果发表在《New England Journal of Medicine》杂志上。

【5】NEJM: nemolizumab对特应性皮炎的治疗效果 

IL-31可能参与特应性皮炎和瘙痒的病理生理过程。本研究的目的在于评估抗IL-31受体A的人源化抗体nemolizumab (CIM331)治疗特应性皮炎的疗效和安全性。

在为期12周的随机双盲安慰剂对照二期临床试验中，患有中度到重度特应性皮炎、局部治疗不能充分控制的成人被分为3组，一组每四周皮下注射一次nemolizumab（剂量分别为：0.1 mg， 0.5 mg或者2.0 mg/kg体重），一组每四周给予一次安慰剂治疗，另一组每八周皮下注射一次nemolizumab（探索性剂量：2mg/kg）。试验的主要终点是12周时瘙痒视觉模拟量表评分相对于基线的改善百分比（负数变化表示改善）。次要终点包括湿疹面积及严重程度指数评分（EASI， 其中负数变化表示改善）和特应性皮炎的体表面积。

264名受试者中有216人（82%）完成了试验。在12周时，每四周接受一次nemolizumab治疗的病人瘙痒视觉模拟量表评分变化分别为 -43.7%（0.1mg/kg组）、-59.8%（0.5mg/kg组）和 -63.1%（2.0mg/kg组），安慰剂组变化为-20.9%（各组差异显着，P<0.1）。 EASI在nemolizumab治疗各组的变化分别为 -23.0%、 -42.3% 和 -40.9%，安慰剂组变化为-26.6%。特应性皮炎的体表面积在nemolizumab治疗各组的变化分别为 -7.5%、 -20.0% 和 -19.4% ，安慰剂组变化为-15.7%。每四周接受一次nemolizumab治疗的病人中，0.1mg/kg组有17%（9/53）治疗中断，0.5mg/kg组有17%（9/54）治疗中断，2.0mg/kg组13%（7/52）治疗中断，安慰剂组有17%（9/53）治疗中断。

在这个二期临床试验中，所有不同剂量nemolizumab均显着改善了中度至重度特应性皮炎患者的瘙痒，显示了靶向IL-31受体A的疗效。然而，受试人数量太少、试验周期太短均排除了关于不良事件的结论。

【6】NEJM: Bezlotoxumab在复发性艰难梭菌感染中的预防作用 

近期，来自英国利兹一般疗养院、老医学院微生物系的Wilcox博士团队，进行了两项随机双盲安慰剂对照的3期临床试验，MODIFYI和MODIFYII。

该试验涉及2655名接受口服标准抗生素治疗原发性或复发性艰难梭菌感染的成人，研究了bezlotoxumab在预防复发性艰难梭菌感染中的作用。受试者单独给予bezlotoxumab（10mg/kg体重）、actoxumab联合bezlotoxumab（10mg/kg）或安慰剂的输注；在MODIFYI试验中，单独给予actoxumab（10mg/千克）输注，但在按计划的中间分析后中止。试验的主要终点是，在改良的意向治疗群体中，输注后的12周内复发性感染（初始临床治愈后的新发作）。

试验结果显示，在两项试验中，单独接受bezlotoxumab治疗，艰难梭菌感染的复发率都显着低于安慰剂组（MODIFYI：17%[67/386]vs.28%[109/95]）；校正后差异为-10.1%；95%置信区间[CI]：-15.9~-4.3；P<0.001。MODIFYII：16%[62/395]vs.26%[97/378]；校正后差异为-9.9%；95%CI：-15.5~-4.3；P<0.001）。此外，接受actoxumab联合bezlotoxumab治疗，艰难梭菌感染的复发率也显着低于安慰剂组(MODIFYI：16%[61/383]vs.28%[109/395]；校正后差异为-11.6%；95%CI：-17.4~-5.9；P<0.001。MODIFYII：15%[58/390]vs.26%[97/378]；校正后差异为-10.7%；95%CI：-16.4~-5.1；P<0.001)。进行预先指定的亚组分析（结合数据集）发现，在复发性感染高风险或不良结果的亚群中，bezlotoxumab治疗组的复发感染率，在两项试验中均低于安慰剂组。单独使用bezlotoxumab，初始治愈率为80%；actoxumab联合bezlotoxumab，初始治愈率为73%；安慰剂组，初始治愈率为80%。在各组中持续治疗率（初始治愈12周内没有复发）分别为64%，58%，and54%。这些组中不良事件的发生率相似，最常见的是腹泻和恶心。

两项实验结果表明，在接受抗生素治疗原发性或复发性艰难梭菌感染的受试者中，bezlotoxumab组与安慰剂组相比，复发感染率显着更低，并且安全性相似。加入actoxumab并没有改善功效。

【7】NEJM：突破！单克隆抗体药物治疗恶性白血病疗效或明显优于化学疗法 

日前，刊登在国际著名杂志New England Journal of Medicine上的一篇研究报告中，来自21个国家的101个研究中心的研究人员进行了一项III期临床试验，结果表明，在治疗恶性急性淋巴细胞白血病（ALL）上，单克隆抗体药物博纳吐单抗（Blinatumomab）要比标准的化学疗法更为有效。

该项研究由安进公司以及德州大学安德森癌症中心等机构的研究人员进行，研究者将18岁及以上的405名患者指定接受博纳吐单抗治疗或化疗治疗，结果表明博纳吐单抗治疗组患者的总体生存期明显延长了，患者的生存中值达到了7.7个月，而化疗组患者仅为4个月；同时博纳吐单抗治疗组患者疗法后12周内的疾病缓解率也提高了，有34%的患者达到了完全缓解率，而化疗组仅为16%，同时研究者还发现，博纳吐单抗治疗组患者的治疗副作用率也较低。

在过去三十年里，利用密集性化疗策略治疗体系能够明显改善新诊断ALL患者的预后表现，而且患者的疾病完全缓解率能够达到85%至90%，患者的长期生存率能够达到30%至50%，但很多B细胞型的ALL患者最终会出现疾病复发而且会死于一系列并发症，国际上公认的标准治疗手段就是帮助患者长时间维持疾病缓解，以便于患者能够接受同种异体或供体捐献的干细胞移植进行治疗。

研究者Hagop Kantarjian说道，在ALL复发的成年患者中，利用标准疗法治疗的缓解率为18%至44%，但患者疾病的缓解时间非常短暂；这些患者的主要目标就是诱发机体出现足够长的疾病缓解时间以便其能够更好地接受干细胞移植疗法；这项研究中，每个治疗组中都有24%的患者会接受异基因干细胞的移植疗法。

博纳吐单抗是安进公司开发的一种药物，其能够通过同时结合特殊的细胞毒性T细胞和B细胞来发挥作用，从而就能够促进患者机体健康的T细胞有效识别并且清除癌症干细胞。Kantarjian说道，诸如博纳吐单抗等免疫疗法的活性或许能够为患者的治疗带来极大动力，也就是说，患者机体的免疫力能够被有效增强来清除机体的癌细胞，同时患者机体的免疫反应还能够被额外的免疫激活策略加倍。

【8】NEJM：Pembrolizumab作为晚期尿路上皮癌二线治疗疗效如何？ 

经铂类为基础的化疗后进展的晚期尿路上皮癌患者的预后不佳以及治疗选择十分有限。近日，顶级医学期刊NEJM上发表了一篇研究文章，研究人员旨在评估Pembrolizumab（高度选择性的人源化单克隆IgG4κ型程序性死亡1抗体[PD-1]）作为晚期尿路上皮癌二线治疗的疗效。

在这项开放标签的国际3期临床试验中，研究人员将542例晚期尿路上皮癌经铂类为基础的化疗后复发或进展后患者随机分配分别接受Pembrolizumab（200毫克剂量，每3周一次）或化疗药物紫杉醇、多西紫杉醇或长春氟宁治疗。共同的主要终点为总生存率和无进展生存期，研究人员分别对所有患者和肿瘤PD-1配体（PD-L1）结合阳性评分（表达PD-L1的肿瘤和浸润免疫细胞与肿瘤细胞总数的百分比）超过10%的患者评估了这一研究终点。

在Pembrolizumab组中整体人群的中位生存期为10.3个月（95%可信区间[CI]为8-11.8），相比于化疗组的7.4个月（95%CI为6.1-8.3）（死亡风险比为0.73；95%CI为0.59-0.91；P=0.002）。在Pembrolizumab组中，肿瘤PD-L1结合阳性评分超过10%的患者整体中位生存期为8个月（95%CI为5-12.3），相比于化疗组的5.2个月（95%CI为4-7.4）（风险比为0.57；95%CI为0.37-0.88；P=0.005）。在所有患者（死亡或疾病进展的风险比为0.98；95%CI为0.81-1.19；P=0.42）和肿瘤PD-L1结合阳性评分超过10%的患者（风险比为0.89；95%CI为0.61-1.28；P=0.24）中各组的无进展生存时间没有显著的组间差异。相比于化疗组，在Pembrolizumab组患者报道的各种程度的治疗相关的不良事件（60.9% vs. 90.2%）以及3、4或5度严重治疗相关的不良事件（15% vs. 49.4%）发生率都较低。

由此可见，相比于化疗药物，Pembrolizumab作为铂类耐受的晚期尿路上皮癌的二线治疗可以显著延长患者总生存期（约3个月）并且治疗相关不良事件发生率较低。