ACTA NEUROPATHOLOGICA：阿尔茨海默氏症的炎症和病理进展与低循环胆碱水平有关

阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，目前影响650万65岁及以上的人，到2060年估计增加到1380万。AD的特点是存在β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经纤维tau缠结（NFT），导致记忆力和其他认知能力的逐渐丧失。虽然AD的临床症状通常在生命后期出现，但有一个漫长的临床前阶段，包括分子失调——例如，肿瘤坏死因子α（TNFα）等神经炎症因素的升高——这有助于发病机制，更好地了解临床前过程可以预防或延缓疾病的发展。

缺乏膳食营养素等环境因素可能导致AD发病机制。胆碱是一种B样微量营养素，在广泛的器官系统中发挥着关键作用，包括作为乙酰胆碱（ACh）和细胞膜脂质的前体。只有30%的所需胆碱是由肝脏中的磷脂酰乙醇胺-N-甲基转移酶（PEMT）内源性产生的；其余的必须食用。

医学研究所的膳食指南侧重于肝脏健康，建议男性和女性分别为550毫克和425毫克/天，为孕妇提供550毫克/天，对有胎儿发育需求的孕妇。空腹、非孕妇的正常循环胆碱浓度约为9.56 ± 0.49 μmol/L 。循环胆碱水平由胆碱供应和组织积累胆碱的能力控制。胆碱通过血脑屏障的输送速度积极取决于循环胆碱浓度，需要胆碱转运体。

膳食胆碱缺乏会产生有害的结果，包括非酒精性脂肪肝病、葡萄糖代谢损害、心血管疾病和认知受损。令人震惊的是，全世界都观察到胆碱缺乏症，包括约90%的美国人，男性的平均膳食摄入量为402毫克/天，而女性仅摄入278毫克/天。这值得注意的是，胆碱调节代谢功能，其失调增加了AD流行率，女性AD发病率更高。

最近的工作强调了胆碱对健康认知衰老的重要性，这种缺乏会导致AD发展。摄入187.6-399.5毫克/天胆碱的老年人比摄入<187.6毫克/天的老年人认知能力下降较少。此外，最近的一份报告显示，在整个生命周期中，低膳食胆碱摄入量（<215毫克/天）会增加痴呆症的风险。然而，这些报告是基于膳食补充问卷的估计，而不是测量的循环胆碱。此外，rs7946 PEMT单核苷酸多态性增加了AD发病率，ACh的减少是AD的一个有据可查的疾病特征。

AD小鼠模型证实了膳食胆碱对健康衰老的重要性；超过每日推荐量的膳食胆碱可以防止认知能力下降和AD病理学，而胆碱缺乏会加剧病理学。通过血清、血浆或脑液评估AD患者循环胆碱的研究是混合的；虽然一些研究报告称，AD病例的循环胆碱减少，但其他研究显示增加或没有变化。

然而，迄今为止的研究尚未直接衡量循环胆碱的差异如何与特定的病理负担相对应。此外，代谢组学研究表明，神经系统疾病伴随着过多的代谢变化。然而，AD中与胆碱改变相对应的代谢物失调尚未得到阐明，并可能揭示新的疾病机制和疾病进展的生物标志物。

2023年8月7日发表在ACTA NEUROPATHOLOGICA上的文章，研究人员使用轻度认知障碍（MCI）、中度AD、重度AD和各自健康年龄匹配对照组患者的样本，试图了解血液中循环胆碱与AD病理进展之间的联系。此外，本文研究了膳食胆碱缺乏和补充在两种小鼠AD模型中的作用，以了解体内饮食调节的后果如何与人类患者血清中观察到的差异重叠。

最后，研究人员进行了代谢组学分析，以评估与胆碱和疾病进展相关的人类代谢组的中断。研究人员假设，较低的循环胆碱水平将与AD病理增加有关，而补充胆碱将减少神经病理学。

胆碱缺乏饮食导致胆碱和ACh减少，但在7个月和12个月时TNFα升高

研究人员检查了一组存在稀疏或高神经性斑块密度和Braak阶段的MCI患者的这些关联，以及与年龄匹配的对照组相比，第二组具有中度AD（中度至频繁的神经化斑块，Braak阶段=IV）或严重AD（频繁神经性斑块，Braak阶段= VI）。对AD队列的血清进行了代谢组学分析。然后，研究人员评估了3xTg-AD小鼠膳食胆碱缺乏（Ch−）和APP/PS1小鼠胆碱补充（Ch+）的影响，这是AD的两个啮齿动物模型。

结果显示，循环胆碱水平降低，而促炎细胞因子TNFα在MCI稀疏和高病理病例的血清中升高。胆碱减少和TNFα升高与较高的神经性斑块密度和Braak阶段相关。在AD患者中，研究人员发现胆碱、其衍生物乙酰胆碱（ACh）和TNFα升高的减少。胆碱和ACh水平与神经性斑块负荷、Braak阶段和TNFα呈负相关，但与MMSE和大脑重量呈正相关。

代谢物L-缬氨酸、4-羟基苯基丙胺、甲基丙胺和阿魏酸与电路胆碱水平显著相关。在3xTg-AD小鼠中，Ch−饮食增加了皮质组织中的淀粉样蛋白-β水平和tau磷酸化，以及血液和皮质组织中的TNFα，与严重的人类AD分布相似。相反，Ch+饮食增加了胆碱和ACh，同时降低了APP/PS1小鼠大脑中的淀粉样蛋白β和TNFα水平。

与健康老年匹配的对照组相比，AD患者的血清胆碱和ACh与疾病相关的减少。相反，与健康对照组相比，所有AD病例的血清TNFα水平都升高，最高水平与最高的病理负担有关。此外，本文评估了胆碱与其他大脑健康指标之间的关系。CAA病例显示血清胆碱和ACh较低，TNFα较高。此外，CWMR病例的胆碱低于没有CWMR的病例，这表明胆碱对白质完整性的重要性。

MCI病例显示循环胆碱减少，TNFα水平升高，这与病理学有关，但ACh水平没有变化。这表明，Aβ和tau的初始疾病发展可能与胆碱的减少有关，但只有在疾病进展的后期，其他病理，如大脑重量、CAA和CWRM的减少，才会与胆碱水平有关。它还强调，循环的ACh变化伴随着AD，而不是MCI。之前的研究发现，胆碱摄入量减少与认知能力下降风险增加与AD发展估计摄入水平有关，但没有测量病理。

综上所述，循环胆碱水平低与炎症和神经病理学增加有关，这表明食用足够的膳食胆碱和监测循环胆碱水平应该用于健康衰老。虽然在AD的高级阶段，足够的甚至补充膳食胆碱摄入量可能无法减少斑块或缠结，但对于整个成年期的正常身体和大脑功能至关重要，作为抑制AD病理进展的预防策略。

原文出处

Judd, J.M., Jasbi, P., Winslow, W. et al. Inflammation and the pathological progression of Alzheimer’s disease are associated with low circulating choline levels. Acta Neuropathol(2023). https://doi.org/10.1007/s00401-023-02616-7