Lancet Oncol：Gilteritinib有效治疗复发或难治性急性髓性白血病
2017-06-21 zhangfan MedSci原创
Gilteritinib在复发或难治性急性髓性白血病患者中表现出较高的安全性以及持续的FLT3抑制活性
急性髓系白血病患者往往存在FMS 样的酪氨酸激酶 3 (FLT3)内部串联重复突变，导致患者疾病快速复发和总生存期缩短。FLT3抑制剂的临床应用往往受到快速耐药突变的影响，特别是Asp835 D突变。近日研究人员公布了高选择性的口服FLT3抑制剂Gilteritinib对复发或难治性急性髓性白血病的研究结果。
在这项I-II期临床研究中，招募的18岁以上的诱导治疗难治或缓解复发急性髓性白血病，首先少量患者接受7个剂量的Gilteritinib (20 mg， 40 mg， 80 mg， 120 mg， 200 mg， 300 mg， 450 mg，口服每天一次)的预实验，之后扩大研究规模。在早期结果的基础上，研究人员额外招募了FLT3突变阳性患者接受120或200 mg剂量的治疗。对所有参试者进行安全性、耐受性、疗效以及药代动力学评价。
研究招募了252名患者，其中23人接受前期的7个剂量研究，299人接受扩大研究。研究发现，Gilteritinib存在良好的耐受性，最大耐受剂量为300 mg/d，至450mg时会发生剂量相关的毒副作用(腹泻和谷草转氨酶升高)。最常见的3-4级不良事件为发热性嗜中性细胞减少症(39%)，贫血(24%)，血小板减少(13%)，脓毒病(11%)以及肺炎(11%)。治疗相关的常见不良事件包括腹泻、贫血、疲劳、天冬氨酸以及丙氨酸转氨酶升高，约5%的患者发生严重不良事件。共发生95起患者死亡，其中7起与治疗相关(肺栓塞[200 mg/d]， 呼吸衰竭[120 mg/d]， 咳血[80 mg/d]， 颅内出血[20 mg/d]， 心室颤[120 mg/d]， 感染性休克[80 mg/d]以及嗜中性白细胞减少症[120 mg/d])。FLT3磷酸化抑制可增加血浆中Gilteritinib的浓度。持续8天的80mg以上的剂量治疗可抑制90%作用的FLT3磷酸化。249名患者中有100人(40%)对治疗响应，19人(8%)完全缓解，10人(4%)完全缓解伴部分血小板未缓解，46人(18%)完全缓解伴不完全血象缓解，25人(10%)部分缓解。
研究表明，Gilteritinib在复发或难治性急性髓性白血病患者中表现出较高的安全性以及持续的FLT3抑制活性。
原始出处：
Alexander E Perl et al. Selective inhibition of FLT3 by gilteritinib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia： a multicentre， first-in-human， open-label， phase 1-2 study. Lancet Oncol. June 20 2017.
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