疼痛的秘密 | 为什么熬夜之后更疼了呢？

『睡眠剥夺』是由于主观、客观等因素导致个体睡眠减少的状态，而我们常规认为的熬夜其实就是睡眠剥夺的一种形式。

随着现代社会的快速发展以及日益紧张的工作或学习压力，尤其在2019年全球爆发的新冠病毒感染背景下，越来越多的人群正在经历睡眠剥夺等睡眠健康问题产生的困扰。

研究证实无论短期还是长期的睡眠剥夺都会对人体造成不良的危害，例如痛觉敏化、情绪紊乱、认知受损、免疫紊乱、神经系统疾病等，并且睡眠剥夺导致的健康问题也逐渐演变为严重的社会公众卫生问题。

疼痛是一种旨在保护生物体免受实际或潜在组织损伤的生理反应。在引起疼痛的许多疾病中，如三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、中风和脊髓损伤等引起神经性疼痛，通常会造成患者的睡眠剥夺。

大多数学者普遍认为『睡眠剥夺』和疼痛之间的关系密切，疼痛会扰乱睡眠，睡眠剥夺会增加疼痛或降低疼痛阈值，这种关联在许多睡眠剥夺的实验模型中已得到了证实，例如Chloe等学者发现，在动物睡眠剥夺模型中，慢性睡眠剥夺可以使疼痛更加敏感。

Chen等人发现睡眠剥夺可以降低健康人的疼痛阈值，导致痛觉过敏等。然而，我们对两者之间的潜在机制了解甚少。近期Zhu等学者总结睡眠剥夺导致神经病理性疼痛加重的可能发生机制。

 睡眠剥夺对机体造成的影响

1 阿片类受体

『阿片类药物』是最有效的广谱镇痛药，在临床实践中广泛用于镇痛治疗。而研究发现，睡眠剥夺会导致内源性阿片系统失调，并降低阿片类受体激动剂的镇痛作用。

Smith等学者对100名健康成年人进行两晚上的不受干扰的睡眠和两晚上的睡眠剥夺后，进行吗啡和安慰剂治疗，发现与未受干扰的睡眠志愿者相比，睡眠剥夺的志愿者吗啡的镇痛作用降低了3倍。

也有研究证实在睡眠剥夺大鼠模型中，睡眠剥夺增加了疼痛的持续时间，并显著降低了吗啡诱导的『最大抗损伤感觉效应』。睡眠剥夺导致镇痛效果减弱，疼痛程度增加，随后对阿片类药物剂量需求增加，这反过来又会进一步扰乱睡眠。

睡眠中断可能导致恶性剂量递增循环，从而增加阿片类药物滥用，这是一个需要引起关注的问题。

2 多巴胺

研究发现，『快速眼动睡眠剥夺』（rapid eye movement sleep deprivation，REM-SD）后，中脑边缘系的多巴胺能系统的多巴胺受体功能下降，而黑质纹状体多巴胺能系统的多巴胺受体功能未受影响，从而导致伤害性痛觉过敏。

这在REM-SD的啮齿动物模型中得到了验证，该模型通过增加腺苷能活性和降低多巴胺能活性来增加疼痛。DA受体激动剂的给药显示可阻断睡眠剥夺的伤害性痛觉过敏效应，进一步表明睡眠剥夺可通过降低多巴胺能活性来增加疼痛。

这些发现表明，多巴胺能药物的『联合给药』可改善与睡眠障碍相关的慢性疼痛患者对镇痛剂的反应。

3 5-HT

由于5-HT系统参与『睡眠-觉醒』和『疼痛控制』，该系统的中断可能介导睡眠剥夺的伤害性痛觉过敏效应。动物研究的数据表明，5-HT确实有助于促进REM睡眠剥夺动物的疼痛相关行为。因此，5-HT可能在睡眠剥夺加剧疼痛的机制中发挥作用。

4 自身免疫系统

睡眠和『免疫系统』密切相关。不言而喻，免疫系统或炎症反应是身体疼痛的核心。有证据表明，促炎细胞因子如IL-1、IL-6和TNF通过不同的和重叠的突触机制（兴奋性突触传递增加或抑制性突触传递减少）在背角浅层神经元中诱导中枢敏化和伤害性超敏反应。

睡眠障碍、疼痛和炎症过程经常在各种医学疾病和病症中观察到，例如纤维肌痛、类风湿性疾病和手术患者等。

也有实验证实慢性睡眠剥夺导致IL-6血浆水平升高，并与痛觉增加和整体身体不适相关。在动物实验中，IL-1、IL-6和TNF介导小胶质细胞活化，促进CNS炎症反应和神经元凋亡，降低疼痛阈值，从而加剧睡眠剥夺大鼠的疼痛行为。

总之，睡眠剥夺会导致炎症反应，增加对疼痛的敏感性。

5 食欲素

不少的研究证实食欲素系统分别参与疼痛和睡眠-觉醒控制的机制，这可能介导睡眠剥夺的伤害性痛觉过敏效应，但是目前研究相对较少，需要进一步研究和验证。

6 HPA

不论是慢性疼痛合并失眠患者中，还是动物中的研究中均观察到皮质醇分泌和HPA轴的过度反应，这可能介导睡眠剥夺和疼痛敏感性之间的关联。

7 腺苷

腺苷及其受体是各种疾病和病理（包括疼痛）药物治疗的明确靶点，此外，腺苷在睡眠调节和促进睡眠方面具有重要作用。

在SD期间，基底前脑和皮质区域的腺苷浓度增加，这种增加诱导睡眠。这表明腺苷可能在睡眠稳态的局部调节中发挥作用。

最近的研究已经确定了腺苷在睡眠剥夺与疼痛敏感性增加之间可能起到的中介作用。咖啡因和莫达非尼是两种腺苷拮抗剂，可以立即使睡眠剥夺动物的疼痛敏感度正常化。

在术后疼痛的大鼠模型中，在睡眠剥夺开始时系统地给予咖啡因可以防止睡眠剥夺诱导的术后超敏疼痛反应的增加。这些研究证实，睡眠剥夺增强疼痛的一种方式可能是通过增加腺苷的活性。

总之，不论临床实验还是基础实验研究均证实了睡眠剥夺在神经病理性疼痛机制中的不可或缺的作用，主要是在镇痛受体、神经递质、神经内分泌系统和炎症反应等进行调节。

参考文献：

[1]. Wang Y, Yang X, Xiao L, et al. Altered anterior insula-superior frontal gyrus functional connectivity is correlated with cognitive impairment following total sleep deprivation. Biochem Biophys Res Commun.2022;624:47-52. doi:10.1016/j.bbrc.2022.07.078

[2]. Zhu M, Huang H. The Underlying Mechanisms of Sleep Deprivation Exacerbating Neuropathic Pain. Nat Sci Sleep. 2023;15:579-591. Published 2023 Jul 28. doi:10.2147/NSS.S414174