2020年法国Ⅰ型神经纤维瘤病国家指南解读

2020年法国Ⅰ型神经纤维瘤病国家指南解读

Interpretation of Neurofibromatosis 1 French national guidelines based on an extensive literature review since 1966

【摘要】Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）是一种常见的常染色体显性遗传病，全球发病率为1/3000-1/6000，严重危害患者身心健康。为了提高NF1的早期识别，以做到更好的尽早监测随访及对症治疗，法国神经纤维瘤病网络组（NF-France Network）在大量文献复习和多学科专家共识的基础上，制定出了《法国Ⅰ型神经纤维瘤病国家指南》，该指南除了1988年美国国立卫生研究院（NIH）的NF1诊疗标准外，还纳入一些新的诊疗证据，这些证据可能具有诊疗的潜力，或着对将来NFI疾病的管理产生重大影响。

【关键词】Ⅰ型神经纤维瘤病；牛奶咖啡色斑；指南解读

Ⅰ型神经纤维瘤病(Neurofibromatosis type 1，NF1)是最常见的遗传性疾病之一，其患病率为1/3000到1/6000，NF1是一种涉及皮肤、神经和骨骼等系统的多系统遗传疾病。NF1患者具有高的恶性肿瘤罹患率且预期寿命比一般人群短10-15年。2020年2月法国神经纤维瘤病网络组（NF-France Network）等共70位专家成员在参考大量文献和多学科专家共识的基础上，制定了《Ⅰ型神经纤维瘤病法国国家指南》(1)（以下简称指南），并于2020年2月发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》杂志上，该指南最新亮点是除了传统的NF1诊疗标准外，还纳入了新的诊疗参考方案，以便较早期对NF1进行诊断提前干预。此外，2021年11月由中国Ⅰ型神经纤维瘤病多中心治疗协作组制定的《Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识（2021版）》已在线发表于《中国修复重建外科杂志》（文末附共识部分图示）(2)。这些指南和共识的制定均为Ⅰ型神经纤维瘤病的诊疗提供了理论依据。就此，笔者既对相对陌生的法国Ⅰ型神经纤维瘤病指南的重要部分进行简要介绍及解读。

1.诊断

1.1 NF1临床诊断

NF-1诊断主要基于美国国家卫生研究会（the national institute of health consensus development conference , NIH）的诊断标准，符合下列两项及以上即可诊断NF1：（1）、6个或6个以上的牛奶咖啡斑，青春期前最大直径5mm以上，青春期后15mm以上；（2）、2个或2个以上任何类型的神经纤维瘤或1个丛状纤维瘤；（3）、腋窝或腹股沟区雀斑；（4）、视路胶质瘤；（5）、2个或2个Lisch结节-虹膜错构瘤；（6）、特征性骨性改变，如蝶骨发育不良，假关节或长骨骨皮质变薄；（7）、一级直系亲属有NF-1病史。97%的NF-1患者在8岁时符合NIH标准，并在20岁时全部达到NIH标准(3)。NF-1体征表现的出现一般有一定的顺序，牛奶咖啡色斑、腋窝雀斑、Lisch结节和神经纤维瘤相继出现。典型的骨病变通常在出生后第一年内出现，视神经胶质瘤的平均发病年龄为3-6岁。

新证据

根据NIH诊断标准其中仅有50%的2岁以下散发性NF1患儿确诊，这常导致诊断的延迟(3, 4)。一些学者建议，除了NIH的NF1诊断标准外，NF1的诊断还应包括其他临床症状和体征如除了NIH的皮肤诊断标准外，皮肤的幼年黄色肉芽肿(Juvenile xanthogranulomas，JXG)和贫血痣也可助于NF1诊断，皮肤外症状如巨头畸形、不明亮物（unidentified bright objects）等也对NF1有重要诊断作用。JXG和贫血痣见于大多数2岁以下的NF1儿童中，并且在80%NIH诊断不足的NF１患者中发现。因此，JXG和贫血痣可用于NF1早期的诊断参考。此外，多发性牛奶咖啡色斑也可见于其他综合征，应予以鉴别，如Legius综合征，Legius综合征是一种由SPRED1突变引起的常染色体显性疾病。其特征是多发咖啡斑，可伴有雀斑，无神经纤维瘤、Lisch结节，视路胶质瘤、骨质异常等NF１典型症状(5, 6)。在一项对71名仅有6个或6个以上的牛奶咖啡斑且年龄小于20岁的患者研究发现，其中仅66.2%诊断为NF1，8.5%诊断为Legius综合征，25.3%无致病变异(7)。因此，基因检测有助于确诊患有多发性牛奶咖啡色斑和（或）腋窝雀斑但不符合其他诊断标准的儿童NF1诊断。

1.2 基因诊断

NF1病的诊断主要依赖于临床，当诊断已明确时，无需要行基因检测。基因检测对临床表现不典型或依据NIH诊断不足的患者特别有帮助(8)。对于以多发性牛奶咖啡色斑为唯一临床特征且无NF1家族史的儿童来说，基因检测能够将NF1病与其他综合征(如Legius综合征和Noonan综合征)相鉴别(7)，此外，基因检测也有助于为父母提供再次怀孕的相关参考。尽管通过基因检测可以明确诊断NF1，但是对于特定的NF1突变并不能预测疾病的严重程度或并发症，对于NF1基因突变者，除了少数病例报告外，并无发现直接的基因-表型之间的相关性。

新证据

许多专家认为，NF1的诊断应该包括分子检测，因为分子检测可以早期识别诊断儿童期NF1。传统的分析方法（cDNA和/或DNA-Sanger测序和拷贝数改变）能够识别大约95%的NF1基因突变，最近采用多重PCR方法对NF1和SPRED1进行了新一代靶向测序，灵敏度可高达98.5%。

1.3 遗传咨询

NF1是一种完全常染色体显性遗传病，患有这种疾病的父母所生的孩子有50%的患NF1。因此一旦对儿童诊断NF1，就应该详细询问其家族史。基因咨询应该提供给NF1患者和其所有一级亲属。一旦在父母身上发现致病的NF1突变，就可以进行产前和植入前基因检测。此外由于NF1有不同的临床表现，目前尚不能预测该疾病的严重程度。

2.NF1的主要表现形式及其管理

2.1皮肤表现

2.1.1良性表现

2.1.1.1牛奶咖啡色斑及雀斑

牛奶咖啡色斑通常在出生时出现， 90%以上的患者可见(7)。80%以上的NF1人伴有皮褶处雀斑(9)。它们可以出现在皮肤褶皱的任何区域，包括女性的腋窝、腹股沟区、软骨间区域、颈部、上眼睑和乳房下方等(10)。牛奶咖啡色斑和雀斑均无恶性潜能，无需特殊处理。

2.1.1.2神经纤维瘤

神经纤维瘤属于良性周围神经鞘瘤，是NF1的主要特征性表现。

有四种主要类型的神经纤维瘤:

（1）皮肤型纤维瘤：通常发生在青春期晚期，呈柔软的肉色或紫色结节，随着纤维瘤的生长，可能会有蒂。该型纤维瘤见于绝大多数(>95%)NF1患者中(11)，数量从几个到几千个不等，虽无恶性转化风险，但可引起明显的不适和美容缺陷。仅建议对具有严重临床表现和/或审美不适并伴有继发性心理反应的患者进行治疗。治疗方案取决于病变的数量和位置。一线治疗包括手术切除和/或CO2激光消融。后者对面部和颈部的小病变特别有帮助。二线治疗包括射频消融和电灼。电灼法是一种有用的工具，因为它能够在全麻下一次性治疗数百个神经纤维瘤，具有较高的临床效果和低的发症发生率。

（2）皮下神经纤维瘤：常在青春期发展，发生于至少20%的NF1患者(11)。呈皮下隆起的柔软包块，触之可柔软，并可能导致受影响的神经刺痛，甚至神经功能缺损。

（3）内部(结节状)神经纤维瘤：该型纤维瘤无法通过体检发现，其与“高风险表型”相关，因为恶性神经鞘瘤可从内部神经纤维瘤发展而来，因此需要对内部肿瘤的外观或生长变化进行更密切的临床监测和MRI检查，以便在这些高风险患者中对恶性神经鞘瘤进行更早的诊断和更有效的治疗。

（４）丛状神经纤维瘤：丛状神经纤维瘤是先天性的，存在于20%-26%的NF1的患者中，当使用全身成像时，高达50%的NF1患者可发现内部丛状神经纤维瘤(12, 13)。这些病变表现为软组织的细微增大，带有“褶皱”纹理或色素沉着斑块，伴有或不伴有多毛症。这些肿瘤可以侵犯周围的结构，包括肌肉和骨骼，并可能导致严重的疼痛和骨骼破坏(14)。面部丛状神经纤维瘤可能具有潜在的破坏性，并与潜在的偏身肥大和蝶骨发育不良有关(15)。丛状神经纤维瘤可能保持无症状；也可能引起严重的并发症，如神经功能缺损、毁容和疼痛。这些肿瘤有终生转化为恶性神经鞘瘤的风险。这些损伤的处理是复杂的，特别推荐在发病和/或有心理影响的审美不适的情况下使用。良性肿瘤禁止放射治疗，因为有继发恶性变性的风险。手术切除是一线治疗。

新证据

过去几年，丛状神经纤维瘤的医学治疗取得了进展。由于体积磁共振成像和全身磁共振成像的进步，在临床试验中已经研究了几种治疗方法，这使得可以准确评估肿瘤对新疗法的反应。

法尼基转移酶抑制剂替吡法尼（tipifarnib），雷帕霉素抑制剂西罗莫司（sirolimus），和成纤维细胞抑制剂吡非尼酮（pirfenidone）等药物无明显的有效性。伊马替尼（Imatinib）和聚乙二醇化干扰素证明在有限数量的患者中能使丛状神经纤维瘤的大小缩小(16)。口服选择性丝裂原活化蛋白激酶抑制剂司美替尼对无法手术的丛状神经纤维瘤的NF1儿童可能有效。

2.1.1.3 JXG

JXG是良性的黄色到褐色丘疹。它们通常出现在2岁以下患有NF1病的儿童中，并且通常在5岁前自动消失(17)。

2.1.1.4贫血痣

贫血痣是先天性色素减退、融合和杂色斑疹，多见于前胸壁，最多见于50%的NF1患者。

2.1.1.5血管球瘤

血管球瘤也与NF1有关，它们通常是多发性和复发性的，可以与有症状的皮下神经纤维瘤区分开来。它们会导致局部压痛、严重的阵发性疼痛和对寒冷的敏感性。如果病灶疼痛，应考虑手术切除。

2.1.2恶性表现

恶性外周神经鞘瘤（Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors，MPNSTs）

MPNSTs是一种罕见具有侵袭性的神经源性软组织肉瘤，约占所有软组织肉瘤的5％～10％，其中约50%发生于NF1中(18)。NF1患者一生中患MPNST的风险为8-16%，好发年龄为20-35岁。大多数MPNST由丛状神经纤维瘤或非真皮神经纤维瘤发展而来。当神经纤维瘤出现持续的、实质性或难以控制的疼痛、新发神经功能缺损、丛状神经纤维瘤迅速增大或其硬度由软变硬时要高度警惕MPNST可能(19)。MPNST的危险因素包括巨大内部神经纤维瘤、大量皮下神经纤维瘤、非典型神经纤维瘤以及神经纤维瘤性神经病等。MPNSTs恶性程度较高，约70%属于高级别，可广泛发生转移，预后不良，中位生存期为18个月，5年生存率为21%(19, 20)。持续的、实质性的或难以控制的疼痛、新的神经功能缺损、现有丛状神经纤维瘤的迅速增大或其硬度由软变硬。MRI有助于明确病变的大小和位置，但不易区分良恶性。18F-脱氧葡萄糖-正电子发射体层显像/电子计算机断层扫描（18F-FDG PET/CT）是鉴别良恶性最敏感和最特异指标(21)。活检应在MRI或FDG18F-FDG PET/CT指导下进行。

一旦怀疑MPNST的诊断，应采取包括外科医生、放射科医生、病理学家、肿瘤学家、神经科医生和放射肿瘤学家等的多学科诊疗模式以制定最佳的诊治策略。完全手术切除MPNST是最佳的治疗方案，同时应无瘤保留边缘(尽可能达3cm)(22)。对于切除不完全或不能切除的肿瘤患者可采取姑息的放射治疗，放射治疗可局部控制延缓肿瘤复发，但对延长生存期无明显影响。化疗是MPNST重要的治疗手段，包括通常用于治疗肉瘤的药物同样可用于MPNST，如阿霉素、曲贝替丁、异环磷酰胺、达卡巴嗪和帕唑帕尼等。

一般建议每3个月随访3年，然后每6个月随访2年，然后每年随访一次。

2.2眼科表现

Lisch结节是一种无症状的1-2毫米黄棕色圆顶状虹膜丘疹，其实质属于虹膜黑色素错构瘤，其在3岁左右开始发展，在30岁的所有患者中均可发现。用裂隙灯检查未扩张的虹膜可以最好地观察到Lisch结节。脉络膜是NF1又一最常受累的结构之一，脉络膜异常被认为是NF1的一个较为特殊的体征，可在近红外反射显现表现为明亮的斑片状结节。此外，螺旋状视网膜血管可在约1/3NF1患者中发现，螺旋状视网膜血管一般是单一孤立的并伴有单侧的二级或三级视网膜小静脉异常，呈螺旋状弯曲(23)。其余如先天性和获得性青光眼、特发性先天性上睑下垂和侵袭眼睑部的神经纤维瘤也是NF1的其他公认的眼部相关并发症。

2.3视路胶质瘤

视路胶质瘤(Optic pathway gliomas，OPG)是指起源于视觉通路或下丘脑的低级别胶质瘤。患者发病年龄较小（好发＜6岁儿童，平均年龄4.2岁）、多数伴有视力损害及内分泌功能障碍。其中15-20%的NF1患儿可伴发视OPG，OPG一般为生物学行为为惰性，以低级别的毛细胞星形细胞瘤多见。

视神经通路胶质瘤的治疗

NF1儿童的OPG自然史是可变的和不可预测的，大多数患者没有肿瘤进展。如果发现患有NF1症的儿童出现视觉症状或体征(眼球突出、视力下降或性早熟)或眼科异常，应进行脑部和眼眶MRI，以明确是否合并OPG，即使青春期后进展很少，OPGs也应长期随访。只有在极少数出现症状性肿瘤并伴有临床显著生长和进行性视力丧失的患者中，才有必要进行治疗。对大多数有症状的OPG患者来说，化疗是OPG首先，化疗药物包括卡铂+/长春新碱、长春碱、伊立替康和阿瓦斯丁等均可使肿瘤退化，但极少数儿童能在治疗后恢复正常视力。外科手术在对于OPG的作用非常有限，因为它会导致永久性神经损伤，但是对于视力已经丧失较大的眼眶部肿瘤外科手术是可取的。必要时行肿瘤减压术也是可行的，尤其是第三脑室受压伴继发性脑积水时。OPG的放射治疗不推荐给NF1儿童，因为放射可增加OPG向恶性肿瘤转变的可能（无论是胶质瘤还是MPNST）。

由于婴幼儿主诉很少主观被告知，所以应对所有诊断为NF1的儿童应进行每年的眼科随访，一般至少随访至13岁。检查应包括视力、视野、色觉以及对瞳孔、眼睑、眼球运动、虹膜和眼底等的评估。除了常规的眼部护理外，成年NF1病患者无需至专门的眼科就诊。目前对于MRI对无症状的NF1患儿常规检测OPG是有争议的，且只在怀疑有OPG病时才应要求。在NF1 6岁以下的儿童中，系统的核磁共振筛查没有明显的令人信服的益处，因为它对OPGs的治疗管理没有影响。OPGs治疗仅在视力下降时开始(可在临床上检测到)；尽管核磁共振筛查有助于早期OPGs，但化疗并没有改善最终的视觉结果。神经影像学的主要适应症应通过每年的临床和眼科评估来确定。

新证据

评估mTOR和MEK抑制剂用于治疗视神经通路胶质瘤的临床试验目前正在进行中(NCT01158651和NCT02285439)。NCT01089101试验的初步结果显示，25例(40%)NF相关OPG病患者中有10例(40%)在接受舍/司美替尼（Selumetinib）治疗(MEK1/2抑制剂)后获得部分缓解，无进展生存率为96+/4%。只有一名患者在治疗期间出现进展。贝伐单抗(抗血管内皮生长因子抗体)单独使用或与化疗药物联合使用已被证明是一种耐受性良好且有效的治疗方法，可快速控制肿瘤以保护视力和提高发病率。

2.4骨科表现

2.4.1先天性长骨发育不良

先天性长骨发育不良(主要是胫骨，但也包括腓骨、桡骨和尺骨)是NF1病的典型表现(7.2% )。长骨弯曲会导致明显的畸形和易骨折的脆弱骨骼。未能愈合的反复骨折可导致假关节的形成 (2–3.6%)。婴儿出现弓形需要及时进行影像学评估，并转诊给熟悉儿童NFl相关矫形问题处理的矫形外科医生。

2.4.2蝶翼发育不良

蝶骨包括多个骨化中心，这些中心融合成为眼眶的重要组成部分。蝶骨翼发育不良是NF1的一个显著特征，见于少数患者(1-7%)。并且通常是单侧的。有时蝶翼的缺失或变薄是继发于眶丛状神经纤维瘤的存在。在大多数情况下，它在生命早期就被发现，并可能随着时间的推移而发展。蝶翼发育不良的患者也可出现搏动性突眼，且无视力丧失；而缺少蝶翼会导致颞叶突出进入眼眶。

2.4.3脊柱侧凸

脊柱侧凸是NF1病患者(10-28%)的常见骨科表现，并且经常与脊椎发育不良相关，超过70%的NF1患者发现了脊椎发育不良。因此，NF1患者需要在儿童期和青春期早期进行脊柱年度评估。

2.4.4先天性胸部畸形，如漏斗胸或隆突

据报道，NF1患者有先天性胸部畸形，如漏斗胸或隆突。NF1患者患骨矿化障碍的风险更高(NF1患者中有48%骨质减少，25%骨质疏松)。这是继发于磷和钙代谢紊乱，包括儿童和成人维生素D缺乏。由于先天性发育不良和骨矿化障碍，患者骨折的风险很高。

2.5内分泌表现

2.5.1青春期障碍和发育迟缓

三分之一的NF1患者身材矮小，且与疾病严重程度无关。20-30%的NF1青少年出现青春期延迟。另一方面，3%的患者出现性早熟。年龄较大的儿童应评估第二性征的早期发展或异常生长加速，因为它们可能与涉及视交叉的视神经胶质瘤有关。

激素对神经纤维瘤的影响

在神经纤维瘤肿瘤细胞中发现了各种类固醇激素受体(雌激素、孕酮、生长激素和雄激素的受体)，可能解释了它们在青春期或怀孕期间的生长和发育。类固醇激素已在体外被证明能引发神经纤维瘤和多发性硬化的生长。然而，迄今为止，没有足够的临床或流行病学数据来禁止在NF1患者中使用这些激素，包括激素避孕。

2.6心血管表现

高血压在NF1儿童(16-19%)中很常见，并随着年龄的增长而增加。原发性高血压是NF1成年人中最常见的形式；然而，由于缺乏大规模的研究，尚不确定原发性高血压是与NF1相关的特征，还是仅仅是巧合的疾病。

虽然原发性高血压是NF1最常见的高血压原因，但它也可能由肾血管疾病(如肾动脉狭窄)、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤和主动脉缩窄引起。因此，NF1病患者的血压应该至少每年评估一次。医生应调查所有NF1患者是否存在副神经节瘤和嗜铬细胞瘤，这些患者的症状为儿茶酚胺过量(出汗、心悸、头痛)和典型的不稳定高血压和/或标准治疗无效的高血压，它通常出现在平均年龄为40岁的成年NF1患者中。

新证据

最近一项对234名NF1患者的前瞻性研究发现，嗜铬细胞瘤的患病率为7.7%，远远高于以前研究中报告的患病率。血管病变是NF1病患者的常见现象，也是30岁以下患者的常见死因。它可以影响任何动脉血管，导致脑血管事件，肾动脉狭窄，或外周血管功能不全。NF1病潜在的严重表现之一是脑血管疾病，表现为颈内动脉、大脑中动脉和大脑前动脉的狭窄或闭塞、烟雾病和动脉瘤形成。

NF1病患者有出血倾向，特别是在神经纤维瘤手术期间。出血归因于NF1相关动脉发育不良和原发性止血障碍。

3.神经学评估

1型神经纤维瘤病对中枢神经系统(CNS)有重要影响。

3.1癫痫

与普通人群相比，NF1病患者的癫痫发作更为常见。它发生在8%的NF1病患者，癫痫发作范围从婴儿期到中年晚期。所有类型的癫痫发作都有，但以局灶性癫痫发作为主。局灶性癫痫发作可能是由颅内肿瘤引起的。因此，癫痫发作的发作应导致对中枢神经系统病变(肿瘤、导水管狭窄、血管病变)进行系统的神经影像学检查。在几乎30%的病例中，癫痫对治疗有抵抗性，后者与严重的精神发育迟滞有关。

3.2认知障碍

最常见的神经系统并发症是轻度认知障碍，患有NF1病的儿童应在生命早期接受神经和心理筛查评估，以密切监测其发育进程。神经认知障碍是NF1症的常见表现，包括低智商、行为问题和学习困难。学习困难包括视觉空间和视觉运动障碍、语言障碍、精细和粗大运动障碍、执行功能问题，此外，注意缺陷多动障碍、行为异常、自闭症谱系障碍和心理社会问题也可能在NF1患者中出现。精神运动和/或语言发育的延迟必须促使医生将儿童转介给适当的专业人员进行早期干预和管理。哌甲酯可以很好地控制注意力缺陷障碍；认知行为疗法可能会有帮助。

新证据

一项临床前试验使用NF1小鼠学习障碍模型，确定是RAS/ ERK信号增加导致了神经元可塑性障碍以及空间和注意力障碍。随后，用HMG-COA还原酶抑制剂治疗逆转了这些小鼠的这些缺陷[217]。两项随机对照试验表明，辛伐他汀并没有显示出认知功能的改善[218，219]。虽然洛伐他汀的一期研究显示认知功能有所改善[220]，但二期试验并未显示出任何益处。到目前为止，还没有足够的证据证明他汀类药物用于治疗NF1个体的认知障碍是合理的。一项正在进行的临床试验目前正在NF1调查拉莫三嗪对认知的影响。

3.3不明亮物Unidentified Bright Objects

NF1患者脑T2WI上可见多发高信号病变，无占位效应且无增强。UBO好发于基底节区（内囊）、小脑、脑干、丘脑等部位。研究表明对于儿童NFI患者UBO具有较高的敏感性(70-97%)和特异性(79-100%)，部分学者建议将BUO纳入儿童NF1的诊断标准。

新证据

在过去的十年里，基于核磁共振成像的新技术已经被引入，并进一步提高了检测结直肠癌的灵敏度和特异性。

4.肿瘤表现

NF1与恶性肿瘤风险增加和预期寿命比一般人群短10-15岁有关。恶性肿瘤是NF1死亡的主要原因。与普通人群相比，NF1病患者患恶性肿瘤的可能性高四倍。

与普通人群相比，NF1患者患食道癌、胃癌、结肠癌和肺癌的可能性高2-3倍；患肝癌、甲状腺癌、卵巢癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤和慢性粒细胞白血病的可能性增加3-7倍；患小肠肿瘤的可能性高15倍，患骨癌的可能性高20倍。

NF1病患者应遵循与普通人群相同的筛查指南。

在过去几年中，NF1患者的乳腺癌领域受到越来越多的关注。事实上，多项研究表明，NF1患者的乳腺癌主要影响50岁以下的女性；死亡率高于普通人群中患乳腺癌的妇女。基于NF1女性患者患早期乳腺癌的风险增加，专家建议从40岁开始进行乳房x线摄影年度筛查。NF1相关乳腺癌的治疗与普通人群乳腺癌的治疗相似。

中枢神经系统肿瘤影响NF1患者的最常见的脑肿瘤是OPG病，15%至20%的NF1儿童患有该病。

脑干胶质瘤(Brainstem Gliomas，BSG)

NF1患者中第二常见的脑肿瘤是BSG 。这些是发生在稍大一些的儿童身上的惰性肿瘤，经常在神经影像学研究中偶然发现。类似于OPGs，这些肿瘤通常是毛细胞性星形细胞瘤。

胃肠神经内分泌肿瘤胃肠间质瘤是一种软组织肉瘤，可位于消化系统的任何部位。在NF1病患者中，胃肠道间质瘤往往发生在较早的年龄，通常是多发性的，并经常发生在小肠。报告的最常见症状是腹痛、肠梗阻、出血和肠穿孔。

源自胃肠道内分泌细胞的罕见神经内分泌肿瘤(十二指肠生长抑素瘤、胰腺生长抑素瘤和胰岛素瘤、小肠类癌)，也有NF1病患者的报道。他们的诊断应提示搜索多种内分泌肿瘤1型。

5.具体案例的跟进和管理

NF1病患者的医疗随访依赖于多个医疗保健提供者之间采用多学科方法的积极合作。一旦怀疑诊断为NF1，建议立即进行终生监测。NF1专家应每年对具有高风险表型的儿童和成人进行临床评估。否则，没有高风险表型或并发症的NF1患者应每2至3年去看一次NF1专家，其余的每年看一次初级保健医生、皮肤科医生或儿科医生。年度临床检查可以早期发现并发症，降低发病率，提高生活质量。

妊娠

NF1病女性患者不禁止怀孕；然而，仔细评估和密切跟踪他们的怀孕是必要的。与妊娠相关的激素变化可能会导致新的神经纤维瘤的出现和现有神经纤维瘤大小的增加。虽然孕产妇死亡率似乎没有增加，但患有NF1病的孕妇发病率可能会增加，尤其是高血压、先兆子痫、胎盘早剥和血管并发症。剖腹产在NF1患者中更。胎儿并发症包括早产和子宫内生长受限。

结论

总之，该(protocole national de diagnostic et de soins; PNDS)PNDS可被医疗保健提供者用作NF1患者管理的指南，因为它为NF1患者提供了深入的随访策略。一旦怀疑诊断出NF1，终生监测就开始了。鉴于这种疾病的复杂性，NF1病儿童和成人的管理需要全套医疗服务提供者的参与和各专科之间的沟通。进一步的研究正在出现，希望有助于进一步阐述疾病管理的最佳策略。最后，对NF1的分子发病机制的不断发展的理解和NF1相关恶性疾病的特定临床前小鼠模型的阐述为创新的合理分子靶向药物的概念提供了有希望的基础。