Nat Commun：癌细胞中的“指挥官”

以往认为只在男性生育能力中起作用的一个蛋白DAZAP1，现被证实是影响基因表达的一个主要作用因子；在一些细胞培养实验中它抑制了几种癌细胞的进展。

来自北卡罗来纳大学医学院的研究人员发现，DAZAP1蛋白通过一个叫做选择性剪接的过程在许多基因的调控中起重要作用。几项癌细胞系实验证实，当DAZAP1高度表达时可抑制几种癌细胞的分裂和移动。

这一发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上的研究发现，第一次表明了这一鲜为人知的蛋白与癌症形成和肿瘤生长有关。

领导这一研究的是北卡罗来纳大学药理学系副教授王泽峰（Zefeng Wang）博士，其主要致力于癌症过程中的RNA加工和利用人造蛋白来加工RNA的生物工程学研究。在Cell、PNAS、Nature子刊等国际知名杂志上发表论文30余篇。

论文的第一作者、王泽峰博士实验室博士后助理研究员Rajarshi Choudhury 说。“如果你抑制DAZAP1，那么与特异癌细胞信号、细胞死亡和DNA修复相关的大多数基因都会受到影响。这是一种多米诺骨牌效应。DAZAP1似乎是一个主要调控因子。”

在这些基因生成导致癌细胞生长与分裂的蛋白质之前，DAZAP1调控了基因的剪接。当存在大量的DAZAP1时，癌细胞会停止增殖。“我们在实验室的6种不同类型的人类癌细胞系中都观察到了这一现象，”Choudhury说。

作为一种主要调控因子，DAZAP1不同于与癌症相关的其他蛋白，这使得它成为了未来研究一个令人兴奋的候选靶标。

DAZAP1就像一个指挥官；其他的蛋白则像是士兵。许多的癌症药物都是靶向一个基因表达的其中一种士兵蛋白，这些士兵蛋白接到来自其他蛋白的行军命令，一路行进引起诸如转移等问题。一些靶向那样的士兵蛋白的潜在癌症药物有时候会无效，这是因为在某些情况下癌细胞找到了办法来绕过这些蛋白以及靶向这些蛋白的药物。

尽管DAZAP1在指挥系统中位高权重。它帮助组织了生成这些士兵蛋白的基因，更像是一个决策者。Choudhury发现DAZAP1仍然可以被操控。他的实验表明某些类型的癌细胞能够“下调” DAZAP1使得癌细胞可以快速地分裂和迁移。目前尚不知道这些细胞是如何下调DAZAP1的。事实上这一蛋白是如何成为癌细胞生物学的一个组成部分的还未得到很好地理解。这将需要全面地确定这一蛋白的特征，阐明DAZAP1感知营养物或生长因子一类的外部信号的机制。这有可能开启一些新的研究途经，将帮助科学家们更好地了解某些癌细胞类型的形成以及应该如何靶向它们。

在2000年其他的研究人员发现DAZAP1在男性生育能力中起作用之前，人们并不知道这一蛋白。少数的科学家已研究了这一蛋白在人类生物学中的其他潜在作用。Choudhury在寻找与选择性剪接相关的蛋白质时无意中发现了DAZAP1。

Choudhury利用高通量的测序技术找到了DAZAP1的靶点，解码了DAZAP1是否会结合到一些基因的外显子和内含子上。外显子是DNA链上的遗传信息片段。内含子则夹在外显子之间。根据外显子和内含子的剪接方式不同，一个基因可以生成多种分子。Choudhury希望能够研究一种蛋白，其可在细胞核中与外显子和内含子结合，由此在基因剪接生成氨基酸链的过程中发挥重要作用，引起细胞以特异的方式运作，例如失控性地分裂。

王泽峰实验室早前发布的另一篇相关论文表明，DAZAP1可以结合内含子和外显子，但在当时还不清楚DAZAP1的功能机制。

Choudhury和同事们设计了一系列的实验发现，DAZAP1结合到了细胞核中许多其他蛋白质上，促进了选择性剪接。通过研究源自DAZAP1剪接功能的一连串细胞内相互作用，Choudhury和同事们确定了DAZAP1与参与DNA生成、RNA合成以及细胞增殖的许多基因的调控有关联——所有这些基因对于癌细胞的增殖和扩散均至关重要。更重要的是，Choudhury和同事们发现DAZAP1直接将基因剪接调控与MAPK信号通路——一条控制细胞增殖的关键信号通路关联起来。

Choudhury说：“为什么这种蛋白会存在于癌细胞中仍然是个谜。但现在我们知道当DAZAP1过表达时，癌细胞的生长会明显减慢。我们还需要了解更多，进一步的研究有可能会促成一个药物可及的靶标。”

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