J Hepatol：香港中文大学于君团队发现乙酸盐抑制非酒精性脂肪肝疾病相关的肝细胞癌

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常见的慢性肝病之一，影响全球25%的成年人。最近的研究强调了肠道微生物组和代谢物在非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌(NAFLD- HCC)中的作用。

2023年7月15日，香港中文大学于君团队在Journal of Hepatology在线发表题为“Bifidobacterium pseudolongum-generated acetate suppresses non-alcoholic fatty liver disease-associated hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究表明假长双歧杆菌产生的乙酸盐抑制非酒精性脂肪肝疾病相关的肝细胞癌。假长双歧杆菌是小鼠NAFLD-HCC中消耗最多的细菌。灌胃假长双歧杆菌可显著抑制两种模型小鼠NAFLD-HCC的形成。与假长双歧杆菌条件培养基（B.p CM）共孵育NAFLD-HCC细胞可显著抑制细胞增殖，抑制G1/S期转变，诱导细胞凋亡。经鉴定，乙酸盐是B.p CM中的关键代谢物，并在无菌小鼠中得到证实。

乙酸盐在体内抑制NAFLD-HCC细胞系细胞增殖，诱导细胞凋亡，抑制NAFLD-HCC肿瘤形成。假长双歧杆菌可恢复健康肠道微生物组成，改善肠道屏障功能。从机制上说，假长双歧杆菌产生的乙酸盐进入门静脉到达肝脏并与肝细胞上的G偶联蛋白受体43 (GPR43)结合。GPR43激活抑制IL - 6/JAK1/STAT3信号通路，从而阻止NAFLD-HCC进展。该研究表明假长双歧杆菌通过肠-肝轴分泌抗肿瘤代谢物乙酸盐，对NAFLD-HCC具有保护作用。假长双歧杆菌是预防NAFLD- 2型HCC的潜在益生菌。

另外，2023年6月29日，香港中文大学于君团队在Nature Microbiology（IF=28）在线发表题为“Parabacteroides distasonis uses dietary inulin to suppress NASH via its metabolite pentadecanoic acid”的研究论文，该研究发现可溶性纤维菊粉（inulin）被发现比不溶性纤维素更有效地抑制小鼠NASH进展，如肝脏脂肪变性、坏死炎症、球囊和纤维化的减少。该研究采用稳定同位素探测追踪在NASH进展过程中¹³C-菊粉在肠道细菌基因组和代谢物中的掺入。该研究发现狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis ）富含¹³C-菊粉。¹³C-菊粉宏基因组和代谢组的整合表明，狄氏副拟杆菌利用菊粉产生了十五烷酸，一种奇链脂肪酸，这在体外和无菌小鼠中得到了证实。狄氏副拟杆菌或十五烷酸对小鼠NASH有保护作用。在机制上，菊粉、狄氏副拟杆菌或十五烷酸可以恢复NASH模型中的肠道屏障功能，从而降低血清脂多糖和肝脏促炎细胞因子的表达。总的来说，这表明肠道菌群成员可以利用膳食纤维产生有益的代谢物来抑制代谢性疾病。

NAFLD是一种从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和纤维化的连续疾病。约27%的NASH相关肝硬化可发展为NAFLD相关肝细胞癌(NAFLD-HCC)。NASH已迅速成为许多HCC病例的主要病因。在过去十年中，NASH发展为HCC的比例增加了7.7倍。与病毒相关的HCC不同，NAFLD-HCC患者的生存率较低，仅17.8%的NAFLD-HCC患者适用手术切除。最近的一项研究也表明，与病毒性HCC患者相比，NAFLD-HCC患者对免疫治疗的反应较差。虽然有几种药物正在测试用于NASH治疗，但没有一种药物被证明对NAFLD-HCC有效。因此，迫切需要发现新的、安全的NAFLD-HCC预防方法。

肠道通过肠肝轴与肝脏相通，肠肝轴主要由门静脉建立。越来越多的证据表明，肠道微生物群在NAFLD进展的发病机制中起着至关重要的作用。利用益生菌控制肠道菌群可能为肝脏疾病提供一种新的、安全的治疗方式。与NAFLD-肝硬化患者相比，NAFLD-HCC患者有18种不同的微生物群和代谢组学特征。NAFLD-HCC的特征是人类双歧杆菌丰度降低，拟杆菌和瘤胃球菌科增加。作者最近报道了肠道菌群失调和肠道细菌代谢物改变在小鼠NAFLD-HCC发展中起重要作用。研究发现，包括双歧杆菌和乳酸杆菌在内的几种益生菌在NAFLD-HCC中被耗尽。然而，人们对可能抑制NAFLD相关致癌作用的特定益生菌知之甚少，这阻碍了基于微生物群的方法预防NAFLD-HCC的应用。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology）

该研究首先确定了假长双歧杆菌是NAFLD-HCC小鼠粪便中最耗尽的细菌。作者在两种营养小鼠模型中证实假长双歧杆菌可显著阻止NAFLD-HCC的形成。抑瘤作用归因于乙酸盐，一种由假长双歧杆菌产生的代谢物。乙酸盐可与肝细胞G偶联蛋白受体43 (GPR43) 结合。激活的GPR43抑制IL-6/JAK1/STAT3信号通路，抑制NAFLD-HCC的形成。此外，假长双歧杆菌恢复健康肠道微生物群组成，改善肠道上皮屏障功能，以预防NAFLD-HCC。因此，假长双歧杆菌是预防和治疗人类NAFLD-HCC的潜在新型益生菌。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.07.005