欧阳取长教授：未来已来：HR+晚期乳腺癌的F+时代
2018-07-25 佚名 ioncology
对于HR+晚期乳腺癌患者，最优内分泌单药、最佳联合方案以延长晚期乳腺癌患者生存、改善生存质量历来是讨论的热点。随着越来越多的氟维司群证据诞生，国内外重要指南目前均认可其在晚期一线内分泌单药治疗的标准地位。而以氟维司群为基石，与小分子靶向药物如CDK4/6抑制剂强强联合的治疗方案结果，让全球翘首以盼。MONALEESA-3研究正是在此背景下于今年ASCO揭开面纱。湖南省肿瘤医院乳腺内科欧阳取长教授率
对于HR+晚期乳腺癌患者，最优内分泌单药、最佳联合方案以延长晚期乳腺癌患者生存、改善生存质量历来是讨论的热点。随着越来越多的氟维司群证据诞生，国内外重要指南目前均认可其在晚期一线内分泌单药治疗的标准地位。而以氟维司群为基石，与小分子靶向药物如CDK4/6抑制剂强强联合的治疗方案结果，让全球翘首以盼。MONALEESA-3研究正是在此背景下于今年ASCO揭开面纱。湖南省肿瘤医院乳腺内科欧阳取长教授率先提出以AI为主HR+晚期乳腺癌一线内分泌治疗的时代已经过去，而以氟维司群单药或联合治疗的F+时代正在到来。F+时代为患者带来何种生存获益？疗效和生活质量如何平衡？
【基石奠定】氟维司群成为标准一线内分泌单药治疗
绝经后晚期乳腺癌患者内分泌单药治疗方案依次经历了SERM（他莫昔芬）、AI（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）、SERD（氟维司群）。第三代芳香化酶抑制剂对比他莫昔芬具有3-4个月的PFS优势奠定了芳香化酶抑制剂的标准治疗地位。而氟维司群作为新型的SERD类药物，通过与ER竞争性结合（无类雌激素样激动作用）、阻断ER活化、降解ER的作用机理，在II期FIRST研究入组70%以上未经内分泌治疗的患者中证明了氟维司群500mg较之AI的优效性，并体现出OS差异（54.1m vs. 48.4m， p=0.041）；III期的FALCON研究进一步在全部未经内分泌治疗的总人群中再次证明其优效性（16.6m vs. 13.8m， p=0.0486）。
2017年NCCN指南、2017版CBCS指南、2018版CSCO指南均一致推荐氟维司群作为晚期一线内分泌单药治疗的最优选择。以氟维司群为唯一代表的SERD类创新制剂由此完成标准一线内分泌单药治疗循证医学证据的积累，进入一线内分泌治疗的临床实践阶段。
【里程碑诞生】氟维司群基础上联合CDK4/6抑制剂引领F+时代
以内分泌治疗为基石，小分子靶向药物的加入带给晚期患者更长无进展生存期的希望。既往已发表全文的CDK4/6抑制剂研究由于在试验设计时氟维司群尚未获得一线适应症，均以联合AI为主。从MONALEESA-3开始， CDK4/6抑制剂与时俱进地考虑在一线人群中将氟维司群作为内分泌基石。
MONALEESA-3这个研究的入组人群包括了严格的一线未经内分泌治疗的患者和辅助内分泌后保持内分泌敏感患者，以及辅助内分泌治疗继发性耐药和一线内分泌治疗复发的患者。Ribociclib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群。总人群中，CDK4/6抑制剂Ribociclib联合氟维斯群取得了20.5月的PFS，其中一线的亚组数据显示，联合组还未到达终点，而氟维司群单药也达到了18.3个月的PFS，这是一线内分泌单药治疗目前达到的一个比较长的PFS时间，也是继FALCON研究氟维司群组16.6个月PFS结果后，再次证实氟维司群作为目前最优的内分泌单药。
除MONALEESA-3以外，PALOMA-1、PALOMA -2、MONALEESA-2、MONALEESA -7得到的联合组较内分泌单药组的PFS优势均高达10个月左右，将晚期一线乳腺癌患者的PFS划时代地延长到20个月以上。因此，无论是一线CDK4/6抑制剂联合 AI，还是二线CDK4/6抑制剂联合氟维司群，联合内分泌治疗均显示了良好的无进展生存时间，而MONALEESA-3研究人群既包含一线又包含二线治疗，联合治疗组PFS 20.5个月，如此显着的数据甚至已能超过化疗的疗效，而不良反应可控制和处理，因此，强强联合势必直面F+时代的到来！
【实践出真知】双药联用的不良反应管理
无论任何一个内分泌药物联用CDK4/6抑制剂，都不可避免小分子靶向药物带来的毒性：大于等于3级的中性粒细胞减少在21%-67%，白细胞减少在8%-28%。如MONALEESA-3研究，因不良反应导致的剂量减少占33%，治疗中断占69%。似乎强强联合带来的疗效以降低生活质量为代价。那么在临床实践中，如何管理血液学毒性以确保患者能顺利接受持续的治疗呢？目前研究中虽然中性粒细胞减少的发生率高，但发热性中性粒细胞减少的发生率较低，且中性粒细胞减少症是可逆的，并可通过剂量或疗程调整进行管理，有数据表明，PFS不受CDK4/6抑制剂剂量减少的影响 。治疗的前2个疗程密集监测治疗的不良反应非常重要。
从研究证据和临床实践来看， HR+晚期乳腺癌治疗进入F+时代已是大势所趋。然而考虑到目前国内靶向药物的可及性，内分泌单药或是内分泌联合小分子靶向均是理想的选择；氟维司群作为最佳的内分泌单药和靶向药物搭档，正在引领F+时代的到来！
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学习
70
谢谢您的分享，认真学习完了，回头可以在科里发散讨论一下～
63
学习了
77