Blood：苏州大学吴德沛/陈苏宁/杨晓飞发现新诊断ELN不良风险急性髓性白血病的潜在治疗新方法

急性髓性白血病也称为急性髓细胞性白血病，是一类造血干祖细胞来源的恶性克隆性疾病。发病时，骨髓中异常的原始细胞及偏原始的幼稚细胞大量增殖并抑制正常造血，浸润肝、脾、淋巴结、皮肤黏膜等器官。

2023年7月21日，苏州大学吴德沛、陈苏宁及杨晓飞等合作在Blood（IF=20）在线发表题为“Venetoclax with Decitabine as Frontline Treatment for Younger Adults with Newly Diagnosed ELN Adverse-Risk AML”的研究论文，该研究表明维奈妥拉联合地西他滨可以作为新诊断ELN不良风险AML的年轻成人的一线治疗。

在过去的50年里，蒽环类药物联合阿糖胞苷(“3+7”)仍然是新诊断(ND)急性髓性白血病(AML)患者的标准治疗方案，适合进行强化诱导治疗65% ~ 75%的年轻患者(≤60岁)和40% ~ 60%的老年患者(> 60岁)可达到完全缓解(CR)。然而，根据修订的2017年欧洲白血病网(ELN)遗传风险分层，接受强化化疗(IC)的不良风险类别患者的CR率和预后显著低于34个有利和中等风险类别的患者。在60岁以下的不良风险患者中，维奈妥拉(Venetoclax，VEN)与低剂量阿糖胞苷或低甲基化药物联合使用的CR率为43%至45%，令人失望。VIALE-A试验表明，在所有基因组风险组中，即使具有不良细胞遗传学风险和高风险分子突变的老年和不适合的老年患者中，VEN 和阿糖胞苷联合使用可显著改善复合完全缓解(CRc)率和总生存(OS)。因此，迫切需要研究以VEN为基础的方案在年轻成人ND-ELN不良风险AML中的有效性和安全性。

现实数据分析和临床试验都表明，从诊断到治疗的时间对AML的OS没有影响。此外，Beat AML Master试验的结果表明，在诊断后7天内将基因组数据纳入治疗决策是一种可行的方法。因此，该研究的目的是评估VEN加地西他滨(DEC)作为诱导治疗在72小时内通过下一代测序(NGS)、多重RT-PCR和荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization)筛选的ELN不良风险AML的年轻成人患者的有效性和安全性。

在2021年2月12日至2022年7月31日期间，286名年龄在18至59岁之间的ND AML患者接受了筛查。7患者被归为ELN不良风险类，共纳入473例患者，其中男性26例，女性16例。中位年龄39岁(范围19-58岁)。2个疗程后，93%(39/42)的患者达到CRc，在第2周期开始前，79%(33/42)的患者达到CRc 。7% (3/42)的患者在2个周期诱导治疗后未达到CRc。在CRc患者中，31(79%)的患者通过多参数流式细胞术可测量残留病变 (MRD) <10^-3；在第2周期开始前，有76%的患者MRD呈阴性。

在中位随访15.3个月(范围82 2.8-22.6)时，中位DOR、EFS和OS未达到，估计的12个月OS、 EFS和DOR分别为82%、61%和65%。在数据截止时，29% 例(12/42)患者出现形态复发。36例(86%)患者接受了同种异体移植，其中8529例患者在首次CR后接受了同种异体移植，5例患者在形态复发后接受了同种异体移植，2例患者接受了抢救性移植。从入组到移植的中位时间为4.5个月(范围1.9-9.1)。通过Mantel-Byar检验，alloo-HSCT被确定为EFS的阳性预测因子。

2期研究中所有患者的临床和反应特征（图源自Blood ）

令人兴奋的是，作者观察到一些亚组在第1周期后的CRc发生率很高，包括复杂核型患者的CRc发生率为88%，RUNX1突变患者的CRc发生率为83%，特别是单一RUNX1突变患者(100%)。与之前所描述的相似，单一RUNX1突变可能与现代以VEN为基础的治疗方案的更好结果相关。此外，TP53突变、剪接体突变和FLT3-ITDAR ≥ 0.5的应答率也显著提高。5例 FLT3-ITDAR ≥ 0.5的患者接受三联治疗后CRc率为100%。然而，单核细胞表型急性髓细胞白血病患者在第一疗程的CRc率低于原始表型患者(56% vs 85%)。根据Pollyea和Jordan的观察，2例单核细胞表型的患者表现出对VEN + DEC的原发性耐药性。

由于该人群数量较少，均未发现这种状态是结直肠癌的统计学预测因子。KMT2A 重排(KMT2Ar)患者的结直肠癌发生率为67%。远低于DiNardo(106)和Wang (16)的报道。56%的KMT2Ar患者早期复发，中位DOR为1.8 个月。在单因素分析和多因素分析中，KMT2Ar状态是短DOR的统计学显著预测因子。KMT2Ar状态也是不利结果的显著预测因子。总之，这些结果表明，KMT2Ar患者应在首次缓解后进行同种异体造血干细胞移植，以减少早期复发的机会。

42例患者被纳入安全性分析。在开始治疗前，细胞减少使WBC计数降至25×10⁹ /L以下，未观察到肿瘤溶解综合征。3级或以上最常见的血液学不良事件是30例(91%)的血小板减少，29例(100%)的中性粒细胞减少，和29例(91%)的贫血。值得注意的是，严重不良事件包括肺炎、发热性中性粒细胞减少症和脓毒症，分别占14%、26%和2%。该方案比其他强化方案的临床试验报告的毒性更低。此外，诱导后50×10⁹ /L及以上的血小板恢复的中位时间为20天(IQR 17.0-28.0)，比CLIA试验的时间短，与DAV试验的时间相似。对患者死亡率的评估显示，30天和60天的死亡率均为0%。总之，该研究报告了VEN+DEC在ND ELN 不良风险AML的年轻成人中的首次研究，该方案有效且耐受性良好。FLT3-ITD^AR≥0.5患者的CRc改善和结果突出了FLT3抑制剂与基于VEN的方案联合使用的潜在益处。

原文链接：

https://doi.org/10.1182/blood.2023020102