Nat med评出2011年医学重大进展

　　■代谢

　　防治糖尿病或可回归天然物

　　胆汁酸可预防脂肪肝并保持血糖稳定，而肝受体同源物-1（LRH-1）蛋白对胆汁酸维持在正常水平起重要作用，因此寻找LRH-1蛋白的小分子激动剂或许是一条探寻糖尿病防治的新路。

　　美国贝勒医学院的一组学者研究发现，一种卵磷脂的微量成分，即天然化合物二月桂酰磷脂酰胆碱（DLPC），是小鼠和人类LRH-1蛋白的强效激动剂[论文发表于《自然》（Nature 2011，474：506）杂志]。在两种不同的肥胖小鼠模型中，DLPC均可适度增加血中胆汁酸水平、减少肝脏脂肪积聚并增加小鼠脂肪燃烧率，从而降低脂肪肝发生率并改善糖耐量和胰岛素敏感性。

　　目前，该小组正在具有糖尿病前驱症状的人群中进行一项检测DLPC作用的试验性临床研究。

参考文献:Lee JM, Lee YK, Mamrosh JL, Busby SA, Griffin PR, Pathak MC, Ortlund EA, Moore DD: A nuclear-receptor-dependent phosphatidylcholine pathway with antidiabetic effects. Nature 2011;474:506-510 (PDF (1.2M))

　　■感染

　　早期抗病毒使HIV传播风险降96%

　　阻断人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和艾滋病（AIDS）传播需要多途径、综合方法，近年来，许多新策略被证实可有效降低HIV感染率。其中，最新的一个成功案例来自于HPTN 052研究组的工作。

　　在这项纳入了1763对配偶的临床试验中，HIV阳性者被随机分为立即治疗组（早治疗组）和CD4+T细胞降至≤250/mm3或出现HIV-1相关症状时方开始治疗组（晚治疗组）。在经中数时间为2年的随访后，与晚治疗组相比，早治疗组患者使其性伴侣发生HIV感染的风险降低96%[论文发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med 2011，365：493）]。

　　该研究的结论证实，在AIDS的较早期进行抗逆转录病毒治疗可延缓HIV的传播。

参考文献:

Cohen MS, Chen YQ, McCauley M,  et al. NEJMoa1105243">Prevention of HIV-1 Infection with Early Antiretroviral Therapy.N Engl J Med. 2011 Aug 11;365(6):493-505.

　　■发育学

　　特异性人干细胞培育“瓶颈”突破难

　　自从绵羊多莉诞生后，研究者们便开始试图通过将成人细胞核导入空心卵细胞的做法获得患者特异性人干细胞，但遗憾的是，至今仍进展甚微。而一项发表于今年10月的研究提示，导致上述尝试失败的部分原因或在于固有生物学屏障。

　　美国纽约干细胞基金会的科学家按上述常规方法培育所得细胞在分裂至6～10个细胞时便停止进一步发育，但若将成人细胞核导入未去核的卵细胞则会克服这一困境，三倍体细胞将发育至胚泡阶段，从而可最终获取具有多潜能的胚胎干细胞[论文发表于《自然》（Nature 2011，478：70）杂志]。

　　虽然该研究显示了培育治疗性人类胚胎干细胞的可行性，但拥有3条染色体的细胞显然不适于临床应用。

参考文献:

Noggle S, Fung HL, Gore A, et al.Human oocytes reprogram somatic cells to a pluripotent state. Nature. 2011 Oct 5;478(7367):70-5.

　　■心血管疾病

　　治“心”从“肠”计议

　　一句老话说：想要俘获男人的心、必先要抓住他的胃。一项新的研究也提示：治疗心脏病或许可以从胃肠入手。

　　美国克利夫兰医院和加州大学洛杉矶分校的学者在筛查人血浆中小分子代谢产物时发现，肠道细菌降解卵磷脂后所生成的“副产品”可预测哪些人未来可能发生心脏病。进一步的动物试验显示，肠道微生物在饮食中的脂质转化为三甲胺N-氧化物（TMAO）的过程中起重要作用，而TMAO可促使导致心血管疾病的动脉斑块的形成[论文发表于《自然》（Nature 2011，472：57）杂志]。

　　上述研究表明，肠道共生菌也可导致或加重包括肥胖、免疫异常等在内的疾病状况，而以TMAO为靶点的药物或可预防动脉粥样硬化和心脏病。

参考文献:

Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ, et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease.Nature. 2011 Apr 7;472(7341):57-63  [PDF文件下载]

　　■肿瘤生物学

　　深入至染色质 浅出至肿瘤治疗

　　肿瘤发生常涉及基因组改变，后者可影响蛋白表达，因此作为潜在治疗靶目标——染色质的改变备受关注。近期发表的许多研究表明，转录因子BET家族在人血液肿瘤中发挥重要作用。

　　美国波斯顿达纳-法伯癌症研究所、纽约州冷泉港实验室、英国剑桥大学和一家制药公司的4个研究小组殊途同归，最终的研究结果均表明，通过干扰BET蛋白功能，可减少诸如Myc等重要癌基因的转录、使细胞周期循环停滞并导致细胞凋亡[论文分别发表于《细胞》（Cell 2011，146：904）、《自然》（Nature 2011，478：524 & 529）和《美国国家科学院院刊》（Proc Natl Acad Sci USA 2011，108：16669）]。

　　最重要的是，这4项研究显示出了临床应用价值，即BET家族成员的小分子抑制剂对患白血病、淋巴瘤和骨髓瘤的小鼠模型及自人体肿瘤中提取的肿瘤细胞具治疗效果。

参考文献:

Delmore JE, Issa GC, Lemieux ME, Rahl PB, Shi J, Jacobs HM, Kastritis E, Gilpatrick T, Paranal RM, Qi J, Chesi M, Schinzel AC, McKeown MR, Heffernan TP, Vakoc CR, Bergsagel PL, Ghobrial IM, Richardson PG, Young RA, Hahn WC, Anderson KC, Kung AL, Bradner JE, Mitsiades CS.BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc. Cell. 2011 Sep 16;146(6):904-17.

Mertz JA, Conery AR, Bryant BM, Sandy P, Balasubramanian S, Mele DA, Bergeron L, Sims RJ 3rd. Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains.Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Oct 4;108(40):16669-74.

　　■免疫

　　HIF-1α或为炎性疾病治疗新靶点

　　在炎症反应过程中，机体常需要“激活”一种名为低氧诱导因子（HIF-1α）的转录因子，以应对炎症过程中的低氧。但新的证据显示，HIF-1α本身也通过免疫细胞而驱动了炎症反应。

　　美国约翰斯·霍普金斯大学的研究者发现，HIF-1α通过激活转录因子RORγt促进辅助性T细胞17（TH17）增殖，同时，HIF-1α还可通过介导转录因子Foxp3降解而抑制调节性T细胞的发育[论文发表于《细胞》（Cell 2011，146：772）杂志]。而这具有重要的治疗意义。研究显示，通过去除多发性硬化小鼠模型的HIF-1α，可保护小鼠免于发生TH17介导的疾病。

　　由上可知，研发以HIF-1α为靶目标的药物或许可使以炎症过程为主的许多疾病患者获益。

参考文献:

Dang EV, Barbi J, Yang HY, Jinasena D, Yu H, Zheng Y, Bordman Z, Fu J, Kim Y, Yen HR, Luo W, Zeller K, Shimoda L, Topalian SL, Semenza GL, Dang CV, Pardoll DM, Pan F.Control of T(H)17/T(reg) balance by hypoxia-inducible factor 1. Cell. 2011 Sep 2;146(5):772-84.

　　■基因治疗

　　疾病治疗或仅须“定点修补”

　　有研究者认为，通过靶向基因组编码技术或许可使人类免疫系统对HIV产生抵抗。今年6月发表的一项研究则推动了上述理论向现实的转变。

　　美国宾夕法尼亚大学的学者将编码有锌指核酸酶的病毒与携带有正常凝血相关基因F9的病毒一起注射入血友病小鼠模型，随后观察到，小鼠肝细胞开始表达正常F9基因且该基因在基因组DNA上的位置与正常小鼠相同；此外，小鼠的凝血速度加快且未出现肝毒性[论文发表于《自然》（Nature 2011，475：217）杂志]。

　　这是首个在活体动物体内证实靶向基因组编码技术成功的案例，且该研究提示，无须将细胞从体内提取出来，基因编码技术也可发挥作用。

参考文献:Li H, Haurigot V, Doyon Y, Li T, Wong SY, Bhagwat AS, Malani N, Anguela XM, Sharma R, Ivanciu L, Murphy SL, Finn JD, Khazi FR, Zhou S, Paschon DE, Rebar EJ, Bushman FD, Gregory PD, Holmes MC, High KA. In vivo genome editing restores haemostasis in a mouse model of haemophilia. Nature. 2011 Jun 26;475(7355):217-21.

　　■再生医学

　　从皮肤细胞至神经元实现直接跨越

　　因具分化成人体各种类型细胞的能力，患者特异性干细胞可谓是进行再生医学治疗的最理想“候选”。但这些多能干细胞自身却存在巨大缺陷，例如，未分化的干细胞可能促发肿瘤的发生。今年，由两个独立的科研小组进行的研究似乎克服了这些缺点。

　　7月，一组意大利学者使用3种转录因子将患有帕金森病的两例女性的皮肤细胞直接转化成为产多巴胺神经元[论文发表于《自然》（Nature 2011，476：224）杂志]；1个月后，美国另一组学者亦得到相似结果[论文发表于《细胞》（Cell 2011，146：359）杂志]。

　　上述这种将遭受了神经退行性病变患者的皮肤细胞绕过干细胞阶段直接转化成为神经元的方法，可能会降低接受细胞移植患者的肿瘤发生风险。

参考文献:

Caiazzo M, Dell'Anno MT, Dvoretskova E, Lazarevic D, Taverna S, Leo D, Sotnikova TD, Menegon A, Roncaglia P, Colciago G, Russo G, Carninci P, Pezzoli G, Gainetdinov RR, Gustincich S, Dityatev A, Broccoli V. Direct generation of functional dopaminergic neurons from mouse and human fibroblasts. Nature. 2011 Jul 3;476(7359):224-7.

Qiang L, Fujita R, Yamashita T, Angulo S, Rhinn H, Rhee D, Doege C, Chau L, Aubry L, Vanti WB, Moreno H, Abeliovich A. Directed conversion of Alzheimer's disease patient skin fibroblasts into functional neurons.Cell. 2011 Aug 5;146(3):359-71. 

原始英文资料下载: Notable advances 2011 
Michael Basson,et al, Nature Medicine 17,1540-1541,2011