Blood:单细胞测序揭示骨髓肿瘤突变上位性的遗传分子基础

2020-07-17 MedSci原创 MedSci原创

RNA剪接因子突变上位性逃脱发生在特定的突变等位基因,并保留一个野生型等位基因;RNA结合和/或剪接中的等位基因特异性差异解释了剪接因子突变的排他性与共存性。

注释:

两对独立遗传基因共同决定某一性状,其中一对基因对另一对基因的表型有遮盖作用——上位性(epistasis)。被遮盖——下位性(hypostasis);如果起遮盖作用的基因是显性基因,称为上位显性基因;其作用称为显性上位性作用。

显性上位作用:当上位基因处于显性纯合或杂合状态时,不论下位基因是何基因型,下位基因的作用都不能表现出来,只有当上位基因处于隐性纯合时,下位基因的作用才能表现出来。

隐性上位作用:当上位基因处于隐性纯合状态时,下位基因的作用不能表现出来,而当上位基因处于显性纯合或杂合状态时,下位基因的作用才能表现出来。

摘要:

血液恶性肿瘤的大规模测序研究表明,高频突变中存在明显的上位性。上位性最明显的一个例子的RNA剪接因子中的突变。这些病变是髓样肿瘤中最常见的变化之一,一般以相互排斥的方式发生,这一发现归因于它们的合成致死相互作用和/或会聚作用。

然而,令人奇怪的是,已观察到具有多个伴随的剪接因子突变的患者,这使我们对血液系统恶性肿瘤最常见的一个上位性例子的理解提出了挑战。

因此,Taylor等对携带2个及以上剪接因子突变的髓系恶性肿瘤患者进行了大量的单细胞分析,以明确这些突变共存的概率和基础。

虽然在4231位患者中,剪接因子突变强烈地相互排斥(q<0.001),但仍有0.85%的患者携带两个伴随的bona fide剪接因子突变,其中50%出现在同一个细胞中。但双突变体中突变的分布不同于单突变体中的突变,排斥最常见的等位基因(如SF3B1K700E和SRSF2P95H/L/R),多为不太常见的等位基因突变(如SF3B1 non-K700E突变、SRSF2P95位点的罕见氨基酸替换和U2AF1S34/Q157联合突变)。

与最常见的等位基因相比,在双突变体中富集的SF3B1和SRSF2等位基因对RNA剪接和/或结合的影响降低。此外,U2AF1双重突变顺式发生,并保留了野生型等位基因。

该研究数据强调了等位基因特异性差异对于调节剪接因子突变的分子效应以及它们的共存/排斥性至关重要。

原始出处:

Justin Taylor,et al. Single-cell genomics reveals the genetic and molecular bases for escape from mutational epistasis in myeloid neoplasms. Blood. July 8,2020.

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