探案：肝移植后发热，如何尽早捉拿元凶？
2018-11-05 马玉燕、金文婷 SIFIC感染官微
男性，47岁，浙江人，个体经营者，2018-9-10入中山医院感染病科。主诉：肝移植术后反复发热近1月。
一、病史简介
男性，47岁，浙江人，个体经营者，2018-9-10入中山医院感染病科
主诉：肝移植术后反复发热近1月。
现病史：
2018-07-15 因“肝右叶MT介入术后”行“同种异体原位肝移植”手术。术后恢复好，体温平，2018-07-18拔除术中引流管。术后口服恩替卡韦1# qd抗病毒，乙型肝炎人免疫球蛋白 400u 肌肉 qw，西罗莫司片 3mg qd抗排异，氟康唑50mg qd+阿昔洛韦 0.2g tid 抗感染，辅以保肝退黄、利尿等。
2018-07-23床旁超声提示移植肝肝动脉流速增高，下腹未见明显积液，右侧胸腔少量积液；
2018-07月底出现腹胀，8-6行超声检查提示腹水（下腹部见84mm无回声区），予加强利尿治疗。
2018-08-09 胸部CT：双侧胸腔积液伴下肺部分不张（右侧显着），两肺少许炎症。当日行腹腔置管引流，每日引流量500~1000ml。
2018-08-13 开始出现持续发热，多于午后13：00-14：00体温上升，热峰在15：00-16：00左右，37.5℃-38℃，偶有高热，Tmax39.3℃，伴畏冷乏力，无寒战、盗汗，无咳嗽咳痰、恶心呕吐、腹痛腹泻等不适。查WBC 4.70X10^9/L，NEU% 71.1%、Hb 117g/L，CRP 3.5mg/L， PCT 0.05ng/mL；Cr 73umol/L。T-spot 2/0，G试验、血培养、痰检微生物均为阴性，腹水细菌、真菌涂片+培养均阴性，涂片找抗酸杆菌阴性，分枝杆菌培养阴性。腹水常规生化未检。08-17全血病原体NGS检测：人类细小病毒B19 检出序列63。08-24复查全血病原体NGS：人类细小病毒B19 检出序列9。
考虑发热为病毒合并细菌感染所致可能大，先后予更昔洛韦250mg qd（08-13至08-24），厄他培南1g qd（08-15至08-17）、舒普深3g q12h（08-17至08-30）、大扶康0.2g qd（08-20至09-01）抗感染，8-25起体温转平；9-2出院并改大扶康50mg qd po+阿昔洛韦 0.2g tid po。
2018-09-10 出院7天后再次发热，每日仍引流淡黄色腹水300ml左右，门诊查血WBC 2.67X10^9/L、NEU% 45%，为明确反复发热原因收入我科。
自发病来，精神可，纳眠欠佳，二便无殊，体重无明显增减。
既往史：乙肝十余年；2018-07-09因肝MT我院行TACE术。1989年胃溃疡出血，曾输血，具体不详。高血压史2年，服用缬沙坦氨氯地平，自诉控制可，已停药2月余。否认糖尿病史，移植术后监测血糖偏高，现格华止1片bid、来得时睡前20U皮下、诺和锐12U-16U-16U控制血糖。
二、入院检查（2018-9-10入院）
【体格检查】
T 37.6 ℃，P 94次/分， R 22次/分，BP 98/76mmHg 。皮肤巩膜无黄染，腹部平软，无明显压痛反跳痛，右下腹留置腹腔引流管1根。
【实验室检查】
血常规：白细胞 2.73X10^9/L，N% 45%，LY% LY#Hb 124g/L，PLT 68X10^9/L
空腹血糖：9.3mmol/L，糖化血红蛋白： 7.6%；
炎症标志物：ESR：30mm/H，hs-CRP：3.9mg/L，PCT：0.13ng/mL；SF：1559ng/ml；
生化：ALT/AST：52/51 U/L，Alb： 42g/L，Scr：139umol/l；
凝血功能：D-D 4.18mg/L，余正常；
病原学检查：T-SPOT 34/14；肺炎支原体抗体IgM/IgG 1：80；呼吸道病原体九联检（-）；G试验（-）；EBV、CMV、风疹病毒、疱疹病毒、弓形虫抗原抗体（-）；血培养（-）；痰、腹水细菌+真菌涂片及培养（-），涂片找抗酸杆菌阴性；
细胞免疫：Th淋巴细胞 CD4： 29.7%；Ts淋巴细胞 CD8： 30.8%；CD4/CD8： 1.0；
自身抗体 ANA 1：100 余阴性；类风湿因子、免疫球蛋白、补体全套、肿瘤标志物均正常。
三、临床分析
病史特点：患者中年男性，肝移植术后短期内出现反复发热伴腹水，炎症标志物升高不明显， T-SPOT升高（抗原A和B孔分别为34/14），腹水微生物学检查（包括抗酸杆菌）及血培养等均阴性，常规抗感染治疗效果不理想呈现反复发热和腹水不消退，原因首先考虑腹腔感染性疾病，病原体包括免疫抑制宿主常见的条件致病菌感染以及供者来源的微生物感染（Donor Derived Infection，DDI），但以毒力较低的病原体引起的亚急性或慢性感染的可能性较大。具体分析如下：
耐药菌感染：患者移植术后短期内出现发热，可能为院内感染，主要表现为发热伴腹水，常规抗感染效果不佳，需考虑弱毒力的耐药菌感染或隐匿脓肿可能，但患者炎症标志物升高不明显，不太符合普通细菌感染的表现。
奴卡菌感染：肝移植术后反复发热，接受免疫移植治疗，普通抗细菌治疗疗效不佳，需考虑奴卡菌感染可能，入院可完善腹水常规/生化/弱抗酸涂片/细菌培养等进一步明确。
结核分枝杆菌感染：我国结核发病率高，肝移植受者术前潜伏结核感染常见，移植后出现反复发热，常规抗感染不佳，应警惕结核活动，尤其是作为器官移植患者在细胞免疫受到相对抑制状态下出现T-SPOT升高，提示近期结核病的可能性，入院后完善腹水常规、生化、ADA、抗酸涂片、分枝杆菌培养等进一步明确。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2018-09-11 腹水：常规提示渗出液，ADA 35 U/L，腹水细菌培养阴性。
2018-09-13 腹水NGS检测结果回报（09-11送检）：结核分枝杆菌复合群（属严格序列数）1、结核分枝杆菌（种序列数）1，余皆阴性。
综合考虑发热为免疫缺陷宿主继发腹腔结核感染可能大；
09-14 起予异烟肼0.3g qd+乙胺丁醇0.75g qd+左氧氟沙星片0.4g qd口服抗结核出院。
出院后随访
09-14 出院后仍有午后低热，Tmax 37.8℃，夜间11-12点可自行下降；
2018-09-24 至我院门诊加用阿米卡星0.4g ivgtt qd抗结核治疗15天，发热、腹胀较前明显好转，Tmax 37.2℃。
2018-10-10 腹水分枝杆菌培养回报（09-11 送检）：结核分枝杆菌培养阳性
2018-10-10 返院随访，无发热、腹胀，腹水每日引流量100ml左右，CRP 3.3mg/L，Cr 90umol/L，B超示少量腹水（下腹部见15mm无回声区），随访腹水ADA较前下降；腹水NGS未检出结核分枝杆菌。因腹水量较前明显减少，予拔除腹腔引流管。考虑腹腔结核诊断明确，治疗有效，继续异烟肼+乙胺丁醇+左氧氟沙星口服，联合阿米卡星 0.4g qd ivgtt抗结核，目前一般情况可，规律随访中……
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
腹腔结核感染
诊断依据：
中年男性，肝移植术后，应用免疫抑制剂，合并糖尿病，术后反复发热、腹水，午后发热为主，常规微生物培养阴性，抗细菌、病毒效果不佳，短期内T-spot明显升高，腹水NGS检查结核分枝杆菌序列，腹水结核分枝杆菌培养阳性，抗痨后体温逐渐转平，腹水减少，治疗有效，故考虑腹腔结核诊断明确。
六、经验与体会
实体器官移植（solid organ transplantation，SOT）患者活动性结核病的发生率高，是一般人群20～74 倍，发达国家中发生率为1.2%～6.4% ，结核病流行高发区可高达12%。不同器官移植发生率有所不同，肝移植受者发生率仅次于肺移植、肾移植患者，对肝移植后反复发热常规抗感染效果不佳者，临床上应考虑结核病可能。超过2/3的SOT受者的活动性结核发生在移植术后第1年；大多数为陈旧性病灶感染重新激活，也有可能通过移植从SOT供者中感染（即供者来源感染DDI），尤其是术后1月内出现的结核感染。供者来源结核感染（DDTB）在肾、肝和肺移植中均有报道。
本例术后1月内出现反复发热、腹水，考虑腹腔感染，但常规抗感染治疗效果不佳。如何尽早建立准确的病原学诊断，积极给予敏感的抗感染治疗，直接关系到患者的预后。我们根据本例结核感染T细胞斑点试验 ( T-SPOT.TB)阳性这条线索，判断可能为结核引起的腹腔感染。因为接受高剂量免疫抑制剂的患者，通常会减弱本试验结果，但本例短期内出现T-spot的明显升高，则高度提示活动性结核。同时，本例腹水宏基因二代测序（mNGS）检出结核分枝杆菌核酸序列，虽然数量较少，但是作为分枝杆菌检测结果，已可认为具体临床意义。简言之，mNGS进一步提示本例患者为腹腔结核。据此，患者收入感染病科后，立即给予抗结核治疗，很快取得了满意的效果，体温下降至正常和腹水显着减少。
本例最终由于腹水的结核分枝杆菌培养阳性使腹腔结核获得确诊，但此结果较mNGS检测结果滞后近1个月。SOT术后结核病患者的临床表现与免疫正常者有所不同，约1/3～1/2可出现播散症状或肺外结核表现，主要症状为发热、咳嗽、呼吸困难、淋巴结肿大等，其中发热最常见。本患者反复发热伴难以消退的腹水，符合移植术后结核感染的特点。SOT术后结核病的病死率高为20%～30%，与临床认识不足、临床表现不典型、不能快速准确诊断导致治疗延迟有关。临床医生对本病应有高度警惕性，并尽早借助于mNGS、GeneXpert、T-SPOT.TB等新技术明确诊断以降低病死率。
SOT术后活动性结核病的治疗，由于免疫抑制剂相关不良反应、免疫抑制剂与抗结核药物相互代谢反应、抗结核药物的不良反应，均增加了治疗的难度。喹诺酮类药物包括莫西沙星和左氧氟沙星，虽然不被推荐为“一线”治疗用药，但抗 MTB 有明显的疗效，常被用于在标准化治疗中出现药物性肝损害或者肝衰竭患者的联合治疗。该患者为肝移植术后、肾功能不全、使用西罗莫司，考虑到药物副反应及药物间的相互作用我们选择了具有快速杀菌作用的左氧氟沙星，避开了利福平、吡嗪酰胺等，取得了良好的临床效果。
原始出处：
[1] Subramanian A. K，et al. Mycobacterium tuberculosis Infections in Solid Organ Transplantation. American Journal of Transplantation 2013； 13： 68–76
[2] Cybele Lara R. Abad ， et al.，Mycobacterium tuberculosis after Solid Organ Transplantation： A Review of Morethan 2000 Cases. Clin Transplant.2018 Jun；32(6)：e13259.
[3] Noruel Gerard A. Salvador ， et al. Clinical Outcomes of Tuberculosis in Recipients After Living Donor Liver Transplantation. Ann Transplant， 2018； 23： 733-743
[4] Cybele Lara R. Abad， et al.， Donor Derived Mycobacterium tuberculosis Infection after Solid-Organ Transplantation：A Comprehensive Review. Transpl Infect Dis.2018 Oct；20(5)：e12971.
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