【文献】周围神经病理性疼痛的新学说：全神经损伤

一、神经病理性疼痛的治疗需要新的理论指导

神经病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接造成的疼痛。

依据损伤部位，临床上将 NP 分为中枢性和周围性。

• 中枢性 NP主要指丘脑痛；

• 周围性神经病理性疼痛(pNP)包括三叉神经痛(TN)、带状疱疹后神经痛(PHN)、幻肢痛及复杂性区域疼痛综合征(CRPS)等 。

带状疱疹后神经痛患者

NP疗效不佳的主要原因之一是发病机制不清，历史上虽然有诸多疼痛学说，但迄今只有“闸门控制学说”被普遍接受。

然而随着时间的推移，人们发现这一理论并不能完全解释 NP 复杂的临床表现和疗效的不确定性。

NP 的诊疗迫切需要新的理论（学说）指导。

二、疼痛医学理论研究历史

部分疼痛机制的学说，主要包括特异性学说、强度学说、模式学说、中枢敏化学说和闸门控制学说等。

其中闸门控制学说被普遍接受。然而，随着神经科学和临床疼痛研究的深入，闸门控制学说的不足之处也逐渐显现：

① 我国学者认为，脊髓痛觉调控机制可能远比闸门控制学说所描述的复杂，但至今尚缺乏任何形态学和电生理学证据支持闸门控制学说的成立；

② 英国神经病学家 Nathan 认为，随着生理学和组织学的发展，人们认识到疼痛的发生发展机制远比闸门控制学说所描述的复杂得多；

③ Moayedi 等也认为，闸门控制学说对于脊髓神经结构描述过于简单且存在一定缺陷，粗纤维抑制或调节 C 纤维的位置和模式也未明确阐明。

Moayedi 进一步提出，特异性学说和闸门控制学说的不足：

• 一方面是仅关注体表疼痛，未对深层组织、内脏和肌骨疼痛进行解释；

• 另一方面，这两种学说仅专注于急性疼痛，并不能解释慢性疼痛的发生机制；

④ Marineo 则认为，闸门控制学说难以解释新兴疼痛治疗技术，如扰频器疗法。

扰频器疗法是一种针对 pNP 和癌痛治疗的无创电刺激疗法，其原理是通过刺激 C纤维受体合成并传输“无痛”信号达到镇痛效果。

而闸门控制学说认为刺激较粗的 Aβ 纤维控制“闸门”开关是镇痛的关键（如经皮神经电刺激疗法），直接刺激 C 纤维必然引起疼痛。

显然，扰频器疗法镇痛原理与闸门控制学说相反。

在现实临床工作中也发现，闸门控制学说很难解释以 CRPS 和幻肢痛为代表的千奇百怪的 pNP 现象。

复杂性区域疼痛综合征（CRPS）

三、中枢神经系统结构损伤和功能障碍可能是 pNP 形成的重要原因

1. pNP 影响中枢神经结构和功能的临床影像学证据

① pNP 病人中枢神经系统各脑区均有不同程度的结构改变与功能障碍。

② 周围神经损伤会导致中枢神经系统发生重组，包括大脑皮质、中继核、丘脑、脑干和脊髓，以及支配受损神经的感觉皮质，同时相应脑区功能降低。

2. 神经调控与周围神经修复的镇痛效果优于神经损毁，提示中枢神经参与了 pNP 的形成和发展

临床研究发现，与传统的激素注射和神经损毁相比，神经调控疗法和三氧注射等神经修复疗法在治疗 pNP和并发症方面，具有显著优越性。

神经调控疗法

经皮神经电刺激、脊髓电刺激(SCS)、脑深部电刺激(DBS)、非侵入性脑刺激、超声波、激光等。

① 中枢神经（包括脑和脊髓）调控可有效缓解 pNP

非侵入性脑刺激是利用电或磁等非侵入手段对中枢特定脑区进行刺激的一种新兴技术，包括经颅磁刺激 (TMS) 和经颅直流电刺激 (tDCS)。

② 周围神经调控可有效缓解 pNP

经皮神经电刺激疗法(TENS) 由于简便、安全和经济等特点，常被用于治疗 pNP。

③ 三氧可以通过修复周围神经缓解 pNP

早在 20 世纪初，Lancet 就报告三氧在促进战伤愈合方面有令人惊喜的效果，三氧有效控制复杂性区域疼痛综合征(CRPS)、纤维肌痛、椎间盘源性腰痛等顽固性疼痛也被陆续报道。

总之，中枢神经系统不仅参与了 pNP 形成，在逆转机制中也扮演重要角色。

理想的 pNP 治疗方案应考虑中枢和周围神经的共同修复，在制订治疗 pNP 策略时，应重视对中枢神经的干预措施。

3. 周围神经调控逆转 pNP 病人中枢及周围神经结构和功能改变的实验室证据

① pNP 病人往往伴有脑和脊髓结构改变和功能障碍

研究表明，周围神经损伤可导致病人包括前额叶皮质、海马、杏仁核、丘脑、导水管周围灰质等部位神经系统炎症以及细胞凋亡。

② pNP 伴有脊髓背根神经节损伤

除大脑和脊髓水平外，脊髓背根神经节在pNP 发展过程中也扮有重要角色。

背根神经节现已成为缓解慢性疼痛的重要刺激靶点。

③ pNP 动物模型的镜像痛现象

研究证实，单侧神经损伤后会导致对侧同源神经超微结构损伤，但对侧疼痛是否发生也不乏争议；

因为研究显示有些会出现对侧疼痛，有些仅有术侧疼痛，确切原因并不明确。

④ 周围神经调控治疗可逆转pNP 诱发的中枢及周围神经结构损伤和功能障碍。见下图

图：颅神经损伤（三叉神经痛）对全神经造成的超微结构损伤。

三叉神经痛的大鼠可在不同水平的神经系统中观察到超微结构的改变，包括双侧前额叶皮质、海马、丘脑、延髓、颈、胸、腰髓及同侧半月神经节和眶下神经。

电针治疗可修复全部结构损伤，而普瑞巴林仅能修复脊髓和周围神经水平结构损伤。

图：周围神经损伤（坐骨神经痛）对全神经造成的超微结构损伤。

坐骨神经痛可导致大鼠双侧前额叶皮质、海马、丘脑、延髓、颈、胸、腰髓及背根神经节和坐骨神经均出现超微结构损伤。

电针治疗可修复上述结构损伤，但普瑞巴林对结构无任何修复作用。

四、“全神经损伤假说”可以较好地解释 pNP临床现象

全神经损伤学说是指周围神经损伤引起的 pNP， 可引起包括大脑、脊髓、神经节和对侧周围神经在内的广泛结构改变和功能障碍。

其核心内容是：

一方面幻肢痛、PHN 和 CRPS 等为代表的周围神经损伤性 pNP 症状千奇百怪，变化多端，常令人难以理解；

另一方面，这类病人的周围神经被切断或损毁后，结果并非期望的“疼痛上传信号通路被阻断后便不会感到疼痛”，

而是无效或症状经过一段时间缓解后再复发，甚至出现麻木等疼痛以外的不适症状，此时神经调控和其他修复措施常效果不佳。

然而未经神经损毁的 pNP 如果选择神经调控或者修复措施，多数病人可以得到缓解甚至痊愈。

图：周围神经病理性疼痛全神经损伤学说模式图

周围神经损伤或功能障碍可引起周围神经病理性疼痛，进而导致中枢神经结构和功能广泛损伤（黑色箭头所示过程）。

周围神经调控、周围神经修复以及中枢神经调控均可缓解疼痛并修复周围及中枢（全神经）结构和功能损伤（绿色箭头所示过程），但经过神经损毁后上述修复机制不复存在（红色线条）。

CNS：中枢神经系统；DBS：脑深部电刺激；pNP：周围神经病理性疼痛；PNS：周围神经系统；SCS：脊髓电刺激；tDCS：经颅直流电刺激；TENS：经皮神经电刺激；TMS：经颅磁刺激

对上述现象一个合理的解释是，当周围神经损伤后，中枢神经参与了pNP 的形成。

有关 pNP 功能核磁共振观测脑容量的研究结果支持这种假设；

更重要的是周围神经损毁后病人预后并不符合我们期盼的方向，甚至伴有新的并发症；

而神经调控和修复常可有效缓解疼痛的现象，为中枢神经参与 pNP 形成机制提供了更有力佐证。

由于时代的局限性，既往理论很难解释所有疼痛的临床现象。

以 pNP 为代表的疑难疼痛疾病的解决方案需要新的理论指导。在这样的背景下，全神经学说产生。

周围神经病理性疼痛难以解释的临床表现，机械、物理和化学性神经切断术疗效的不确定性，以及神经调控和修复的有效性等现象均可以用全神经损伤合理解释。

参考文献

安建雄, 张建峰. 周围神经病理性疼痛新学说:全神经损伤[J]. 中国疼痛医学杂志, 2022, 28(10):9.

Finnerup NB, Kuner R, Jensen TS. Neuropathic pain: from mechanisms to treatment[J]. Physiol Rev, 2021