Blood：B型血友病基因疗法BAX 335的临床试验结果

B型血友病是由F9基因变异导致的凝血因子IX (FIX)活性不足引起的。基因疗法有可能通过将功能性人类F9基因导入肝细胞来维持B型血友病患者的治疗性FIX水平。

本文报告了近日发表在《血液》“Blood”杂志上的一项最新研究“BAX 335 hemophilia B gene therapy clinical trial results: potential impact of CpG sequences on gene expression”的成果。

BAX 335表达盒模式图

这是一项1/2期的开放标签的剂量递增性研究，调查了BAX 335(AskBio009，AAV8.sc-TTR-FIXR338Lopt)，一种基于8型腺相关病毒(AAV8)的FIX Padua基因疗法，用于B型血友病患者的疗效和安全性。

本报告侧重于12个月时对安全性、药代动力学变量、对FIX活性的影响和免疫反应的中期分析。

FIX活性、FIX Padua水平、肝酶水平和PBMC介导的免疫反应

共8名成年男性受试者(年龄20-69岁，FIX活性范围：0.5%-2.0%)，接受了1剂不同剂量水平的Bax335静脉注射，共有3个剂量水平：2.0×1011、1.0×1012或3.0×1012个载体基因组/kg。

3名受试者(37.5%)发生了4次严重不良事件，均被认为与BAX335无关。无严重不良事件导致的死亡。没有临床血栓形成、抑制剂或其他FIX Padua靶向免疫的报道。

FIX峰值活性

在7名（7/8）受试者中可检测到FIX的表达；FIX峰值活性呈剂量依赖性(32.0%-58.5%)。一名受试者在没有出血或替代治疗的情况下，治疗性FIX活性连续4年维持在20%左右；在其他受试者中，FIX活动持续不超过5-11周。

抗AAV8 Nab反应

与既往部分研究不同，皮质类固醇治疗不能稳定FIX活性的丧失。因此，研究人员推测，转基因表达的丧失可能是由于天然免疫反应的刺激引起的，包括通过密码子优化将CpG寡核苷酸引入到Bax 335编码序列中。

原始出处：

Konkle Barbara A,Walsh Christopher E,Escobar Miguel A et al. BAX 335 hemophilia B gene therapy clinical trial results: potential impact of CpG sequences on gene expression. Blood, 2021, 137: 763-774.